从气血理论探讨心力衰竭免疫调节机制及中医药的干预作用

李星星 刘伟 李宇轩 李鹏 张园园 李冬 崔晓云 吴旸 林谦 李岩

摘要  中医气血理论在心力衰竭的防治中发挥重要作用，“气”“血”中包含着诸多免疫细胞和免疫分子，是执行免疫功能的物质基础。此外，“气”“血”与免疫系统具有功能一致性，免疫系统的防御、监视、自稳是气血功能的具体体现，故调和气血即为调节免疫稳态。心力衰竭的中医病机可概括为本虚标实，气虚为本，血瘀、水饮为标。因此，心力衰竭的治疗应注重调和气血；同时也通过诸多临床和实验研究证实了调和气血的中医药治疗策略在心力衰竭免疫调节中通过恢复免疫细胞/分子的平衡，达到“阴平阳秘”的状态，最终实现“正气存内、邪不可干”。基于此，本研究通过中医理论和现代医学相关机制进行探讨，旨在为心力衰竭免疫调节疗法提供新思路，并丰富气血理论的科学内涵。

关键词  心力衰竭；气血理论；免疫；炎症；中医药

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.029

据统计，全球约有心力衰竭病人6 430万人  ［1］ ，我国约890万人  ［2］ 。血管紧张素受体.脑啡肽酶抑制剂 （angiotensin receptor.enkephalinase inhibitor，ARNI）、 钠.葡萄糖共转运体.2抑制剂（sodium.glucose cotransporter 2 Inhibitors，SGLT.2i）、维利西呱等新型药物的出现给心力衰竭病人提供了更好的选择  ［3］ 。一项纳入超过150万例慢性心力衰竭病人的荟萃分析表明，心力衰竭病人1、2、5、10年生存率分别为87%、73%、57%和35%  ［4］ 。因此，心力衰竭的防治仍然是重点和难点，深入研究心力衰竭的发病机制、积极探索新的治疗靶点尤为重要。近年来，免疫机制在心力衰竭发生发展中的作用越来越受到关注，为心力衰竭的防治提出了新视角  ［5］ 。气血理论指导中医辨证论治已有几千年的历史，其中包含着许多免疫学的思想和方法。本研究针对心力衰竭的免疫失衡机制，运用气血理论理解心力衰竭的病机及治疗、气血理论与免疫功能的关系、中医药的干预作展开探讨。

1 心力衰竭的免疫失衡机制

1.1 免疫细胞与心力衰竭

心力衰竭时，心肌细胞通过分泌炎性、趋化因子和损伤相关分子模式（damage.associated molecular patterns，DAMPs）对缺血刺激作出反应  ［6］ 。DAMPs或病原体相关分子模式（pathogen.associated molecular patterns，PAMPs）激活心肌细胞内免疫细胞，并从血液循环中招募骨髓/脾源性免疫细胞，从而使大量免疫细胞（中性粒细胞、单核/巨噬细胞等）聚集在缺血心肌区域。Toll样受体（Toll.like receptors，TLRs）接受DAMP/PAMP的信号后，激活含Pyrin结构域的Nod样受体家族蛋白3（NOD.like receptor family pyrin domain.containing protein 3，NLRP3），导致炎性因子释放。激活的免疫细胞、免疫因子和成纤维细胞随后诱导心肌肥大并触发心肌不良重塑。树突状细胞（dendritic cells，DCs）可以诱导幼稚的T细胞分化成不同类型的CD 4 ＋T细胞，使Th1/Th2、Th17/Treg失衡  ［7］ 。此外，CD 4 ＋/CD 8 ＋比例失衡也与心肌重塑有关  ［8］ ，具体机制见图1。1.2 免疫分子与心力衰竭  肿瘤坏死因子.α（tumor necrosis factor，TNF.α）是目前研究最广泛的心力衰竭炎性介质  ［9］ 。首先，心力衰竭模型小鼠心脏特异性过表达TNF.α  ［10.11］ 。其次，TNF.α缺失可减轻左心室压力超负荷动物模型的心功能障碍  ［12］ 。此外，心力衰竭病人血液循环中较高的TNF.α水平与死亡率增加有关  ［13］ 。

白细胞介素（interleukin，IL）是一组在维持免疫稳态方面有重要作用的免疫因子，具有不同亚型。心力衰竭小鼠IL.1β水平升高，应用阻断剂抑制IL.1β信号传导可缓解炎症，减轻氧化应激和心肌纤维化，延缓心力衰竭进展  ［14］ 。IL.18与IL.1β作为NLRP3通路的下游分子，通过级联反应诱导炎症  ［15］ 。IL.6和IL.17水平增高与心力衰竭病人较差的预后相关  ［16.17］ 。相反，IL.10是一种抗炎细胞因子，被证实在心力衰竭发展过程中起保护作用  ［18］ 。

Levick等  ［19］ 研究表明，心力衰竭病人循环干扰素.γ（interferon，INF.γ）明显增加，而高水平的INF.γ通过激活一氧化氮（nitric oxide，NO）合成酶活性，过度产生的NO一方面减弱儿茶酚胺的正性肌力作用，另一方面NO增加细胞外基质金属蛋白水解酶，从而分解基质促使心肌重构。转化生长因子.β（transforming growth factor，TGF.β）是一类促进心肌细胞纤维化的重要因子  ［20］ 。趋化因子靶向CC趋化因子配体2（CCL2）/单核细胞趋化蛋白.1（monocyte chemotactic proteins，MCP.1）被证实参与心肌损伤和不良重塑  ［20］ 。详见表1。

2 气血理论指导下心力衰竭的中医病机及治疗

《血证论》记载：“血者阴之质也，随气营运，气盛则血充，气衰则血竭，气着则血滞，气升则血腾，故血之运，气运之”。气与血，一阴一阳，是维持人体正常生命活动的物质基础。气为血之帅，血随之而运行，血为气之母，气得之而静谧。心气虚，心体失用致运作无力，壅遏血脉，或气不摄血，血溢脉外，成离经之血，即瘀血。《血证论》云：“瘀血因血化于水，而亦发水肿；或血积既久，亦能化为痰水”。瘀血日久，血可变为水，引发水肿。瘀血壅塞气道，气机升降失常，气壅即水壅，水壅凝为痰饮，痰饮阻肺，发为咳嗽。痰饮被瘀血阻滞，则冲犯肺经，坐立助瘀血下行，肺部气道阻塞减轻，但平卧时，瘀血堆积于肺部，增加了心脏负担，出现呼吸不利。总之，气能行血，血行则瘀化，瘀化则痰水亦轻，血气二者，原不相离，阴阳平衡，人体才能进行发挥正常的生理活动  ［25］ 。

基于此，心力衰竭病机可概括为本虚标实，气虚为本，血瘀、水饮为标。“邪之所凑、其气必虚”，心气甚至全身正气虚衰，外感六淫趁虚而入，与瘀血、水饮等内生之邪合而致病，诱发心力衰竭；另一方面，内外邪气过盛，超过人体正常抗邪能力，侵袭机体，伤及正气，同样导致心力衰竭的发生。因此，心力衰竭的治疗应注重调和气血，扶正祛邪，标本兼顾，达到“阴平阳秘”的 状态，最终实现“正气存内、邪不可干”。示意图见图2。

3 气血理论与免疫功能

3.1 “气”“血”是免疫功能的物质基础

中医所讲的“气”包括先天精气、后天水谷精气和自然界清气，按照对人体的作用分为“正气”和“邪气”  ［26］ 。《素问·刺法论》记载：“正气存内，邪不可干”中的“正气”指的是机体对传染病的抵抗力。《素问·上古天真论》：“恬淡虚无，真气从之，精神内守， 病安从来”，这里的“真气”泛指抵御各种病邪的能力。《灵枢· 本藏》云：“卫气者，所以温分肉、充皮肤、肥腠理、司开阖者也。”元气藏于肾，肾主骨生髓，与机体的生长发育有关；现代医学认为免疫细胞（T淋巴细胞和B淋巴细胞）的前身储存在骨髓的干细胞中，说明免疫细胞的化生与骨髓相关  ［27］ 。据现代对中医“正虚”的实验研究，证实了“正虚”表现为免疫功能的低下或失衡  ［28.30］ 。“血”指的是行于脉中，循环于全身，具有营养和滋润作用的红色液态物质  ［26］ 。现代医学认为，血液由血浆、血细胞及其他小分子营养物质组成，其中血细胞中包括多种免疫细胞和免疫分子（单核/巨噬细胞、淋巴细胞、粒细胞、红细胞等）  ［31］ 。由此可见，中医所讲的“气”“血”布散濡养全身，正如免疫细胞/分子循环充斥于机体内外，是执行免疫功能的物质基础。

3.2 “气”“血”的生理功能与免疫功能类似

3.2.1 “气”与免疫功能

气具有推动、温煦、防御、固摄、气化等作用。正气是对疾病的防御、抵抗、保卫机体的一种功能活动  ［32］ 。《内经》记载：“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。清·吴又可《瘟疫论》：“人口鼻之气，通乎天气，本气之实，邪不能越。因本气亏虚，呼吸之间，外邪因而乘之”。《脾胃论》：“脾胃之气既伤，元气亦不能充，而诸病之所以由生也”，说明元气起免疫监视作用  ［33］ 。“卫气”亦属于“正气”的范畴。《医旨绪余》：“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也。”卫气行于脉外，布全身，充皮肤，走腠理，发挥着护卫肌表、防御外邪的作用  ［26］ 。可见，中医理论将免疫思想完全融于“正气”理论中，以正气来代表机体的免疫调节功能。正气的这种生理功能与机体免疫应答中的组织屏障作用（皮肤黏膜）、吞噬细胞的吞噬作用及免疫分子的非特性抗菌作用颇为相似。

3.2.2 “血”与免疫功能

血是人体内具有濡养作用的红色液态物质，由营气和津液组成，具有濡养和滋润的作用  ［26］ 。《灵枢·邪客》：“营气者，泌其精液，注之于脉，化以为血。”可见营气是血液的重要组成部分。营气行于脉中，循脉上下，布散全身，濡养脏腑、经络等，为机体的防御功能提供物质基础。现代医学认为血液由血浆、血细胞及其他小分子营养物质组成，其中血细胞中包括多种免疫细胞（单核/巨噬细胞、淋巴细胞、粒细胞、红细胞等）  ［31］ ，小分子营养物质又可提高免疫细胞的功能、营 养人体组织器官，这与营气濡养、滋润全身的功能 相符。

3.2.3 “气”“血”协同发挥免疫调节功能

气属阳，主动，主煦之；血属阴，主静，主濡之；二者共同维持着人体正常的生命活动  ［26］ 。“气”和“血”是不可分割的，整个气血循环担负着全身各部联系和调节各脏腑的功能活动，捍卫身体健康  ［34］ 。当外邪入侵机体时，卫气首当其冲，阻止邪气进犯；若邪气突破皮肤、组织屏障侵入机体后，气血则与病邪斗争，将其驱除在外  ［35］ 。气血的这一功能与免疫系统的防御、监视、自稳功能类似，具体表现为：当人体受到病原微生物等抗原性异物的侵犯时，免疫系统能够及时发现“非己”成分，皮肤、黏膜等固有免疫组织首先发挥其屏障作用阻止其入侵；一旦病原微生物侵入机体后，巨噬细胞将其吞噬后传递给B细胞或T细胞，从而诱发特异性免疫应答，最终将病原微生物清除  ［36］ 。人体的免疫应答与气血运行协调一致，正常情况下，免疫系统内部及神经、内分泌与免疫系统之间维持动态平衡，免疫功能才能正常发挥；如果免疫功能失调，机体会发生自身免疫性疾病  ［37］ 。综上所述，“气”“血”与免疫系统具有功能一致性，免疫系统的防御、监视、自稳功能是气血功能的具体体现，故调和气血即为调节免疫稳态。

4 中医药的免疫调节作用

4.1 中医药调节免疫细胞

温阳活血益气方能提高恶性胶质瘤术后病人的免疫功能，具体表现为升高B细胞、Th细胞水平，降低Ts细胞水平  ［38］ 。荆防合剂能够提高荨麻疹小鼠脾脏CD 4 ＋T、Th1、Treg水平，并降低CD 8 ＋T、Th2、Th17水平  ［39］ 。清热燥湿凉血方可平衡脾细胞和肠系膜淋巴结淋巴细胞中Th17/Tregs的比例  ［40］ 。黄芪通过调节Th1和Th2细胞的不平衡关系，从而抑制炎症反应  ［41］ 。人参寡肽能够增强巨噬细胞的吞噬能力、自然杀伤细胞（NK）活性，并促进T细胞分泌  ［42］ 。七叶皂苷可以通过对核转录因子.κB（NF.κB）和信号传导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）1/STAT3信号通路的抑制作用重新平衡巨噬细胞中的先天免疫反应  ［43］ 。黄芪水提取物可以抑制炎症小鼠的中性粒细胞浸润从而起到抗炎作用  ［44］ 。

4.2 中医药调节免疫分子

解毒化瘀颗粒可以降低IFN.γ、IL.6、IL.1β和TNF.α  的水平，同时增加IL.10和IL.13的水平  ［45］ 。丹参酮ⅡA 增强血脑屏障的完整性与降低趋化因子的表达有关  ［46］ 。过敏性紫癜病人体内IL.6、IL.10、TNF.α、IgG、IgA、IgM、IgE水平上升，服用丹芍汤后，这些免疫炎性因子水平均降低  ［47］ 。葶苈大枣泻肺汤可显著降低哮喘大鼠肺泡灌洗液中IgE、IL.4、IL.17A和TNF.α水平及血清中IL.6和TGF.β 1水平，增加肺泡灌洗液中IFN.γ和血清中IL.10的水平  ［48］ 。薯蓣总皂苷通过抑制巨噬细胞中NLR家族pyrin结构域3（NLR family pyrin domain containing 3，NALP3）炎性体和半胱氨酸蛋白酶.1（Caspase.1）的激活减轻尿酸单钠晶体诱导的炎症，降低TNF.α、IL.18和IL.1β水平  ［49］ 。

4.3  中医药从气血理论干预心力衰竭的免疫调节机制

以益气活血利水法组方的益心化浊方通过调控心肌TLR4/Treg通路改善心力衰竭大鼠的免疫功能  ［50］ 。参附汤能够降低循环TNF.α、NF.κB水平，抑制炎症反应，从而改善心力衰竭病人的心功能  ［51］ 。陈仁山等  ［52］ 研究了贞芪扶正颗粒对慢性心力衰竭病人免疫功能的影响，将81例受试者随机分为治疗组（心力衰竭基础治疗＋贞芪扶正颗粒）和对照组（心力衰竭基础治疗），疗程为3个月，结果表明，与对照组相比，贞芪扶正颗粒可升高CD 4 ＋、CD 4 ＋/CD 8 ＋，降低CD 8 ＋水平。此外，芪参益气滴丸改善心力衰竭病人的临床症状，提高病人的心功能，其机制可能与提高病人Treg比例，改善免疫功能有关  ［53］ 。冠心病病人外周血T淋巴细胞亚群较健康人降低，口服益气药党参液1个月后显著改善了病人的免疫功能  ［54］ 。

黄芪能够调节Th1/Th2平衡  ［55］ ，从而调节T细胞介导的免疫反应；其有效成分黄芪甲苷被证实通过降低免疫因子TNF.α、IL.6、IL.1β水平，减轻心肌纤维化从而逆转心肌重塑  ［56］ 。人参皂苷通过降低丝裂原活化蛋白激酶（mitogen.activated protein kinases，MAPKs）和丝裂原活化蛋白激酶1/2（mitogen activated protein kinase 1/2，MEK1/2）的磷酸化，降低IL.1β、IL.6和TNF水平  ［57］ 。此外，中药有效成分（多糖、皂苷、酚类、黄酮类）对免疫的干预涉及对DCs的分化和成熟，抗原摄取、呈递和转输等过程  ［58］ 。详见表2。

5 小结与展望

心力衰竭是一种免疫失衡疾病，针对心力衰竭的免疫调节治疗也进行了大量尝试。己酮可可碱、免疫球蛋白、胸腺五肽、TNF.α抑制剂等证实可以改善心力衰竭，但是这些免疫疗法尚未常规应用于临床  ［5］ 。原因可能是：1）心力衰竭免疫靶向治疗无法保证临床获益与不良反应的平衡；2）免疫靶向疗法是否能改善心力衰竭病人的远期预后还不得而知；3）某些免疫疗法的临床转化受到限制。

《素问·调经论篇》云：“血气不和，百病乃变化而生”。强调了疾病的发生与气血运行失调有关  ［59］ 。心力衰竭病人正气亏虚，卫气的屏障作用减弱，一方面，外感邪气趁虚而入；另一方面，气虚运血无力，则血行瘀滞；气虚运化失司，导致水饮积聚，瘀血内停日久，不循常道渗出脉外而为水，加之气虚不能温煦五脏六腑，影响脏腑气化功能，水邪内患。故心力衰竭是气血失和的典型表现。《素问·至真要大论篇》：“疏其气血，令其调达，而致和平。”《医林改错》：“治病之要诀，在明白气血。”这说明疾病的防治在于恢复气血的平衡状态，从气血理论论治心力衰竭可行。气血中蕴含着大量免疫学说的思想，包括免疫防御、监视、自稳，调和气血即为维持免疫稳态。中医药在心力衰竭防治过程中起着重要作用，且其中的免疫调节机制也被诸多临床和基础研究所证实  ［50，53.55］ 。本团队在以“气血理论”为指导防治心血管疾病方面也进行了积极探索。课题组林谦教授带领的团队传承廖家桢教授学术思想，结合多年临床经验总结出以益气为主，辅以活血、利水法的芪参桃红颗粒，能够改善慢性心力衰竭病人的气虚状态，临床观察发现该方可降低再住院率、改善预后  ［60.61］ 。由此看来，以气血理论为指导的中医药治疗 在心力衰竭免疫调节方面具有较好的研究和应用 前景。

针对中医药调节免疫治疗心力衰竭的现状进行了以下思考。首先，缺乏设计严谨、长期随访的临床研究证实中医药调节免疫治疗心力衰竭的益处，尤其是高质量的国际公认的研究报道还很少。其次，中医药调节免疫治疗心力衰竭的具体机制仍不清楚。这些都使中医药免疫调节治疗心力衰竭临床转化应用受限。今后应设计大样本、随机、双盲、长周期的临床试验，系统评估中医药防治心力衰竭的免疫调节疗效，重点关注免疫调节与病人远期预后的相关性，更好地揭示中医药在心力衰竭免疫调节方面的作用。心力衰竭的免疫治疗应以全面调节机体的免疫平衡为研究方向，更为有效的心力衰竭治疗策略应注重早期干预及对机体整体平衡的调节，而非只针对单一细胞因子/通路的调控，利用中药复方的多靶点、多环节、多途径治疗心力衰竭，具有一定的优势。因此，应以中医理论为指导，借鉴风湿免疫、血液、肿瘤等免疫研究成熟领域的研究思路，引入免疫新技术，对中医药调节心力衰竭免疫作用机制进行系统阐释。未来的研究需进一步探索如何应用生物标志物、临床参数或分子生物学等手段识别可能对靶向免疫调节治疗有效的特定心力衰竭人群，摸索最佳治疗方案和治疗剂量，针对不同类型和病程的心力衰竭病人制定个体化治疗方案。相信在医疗和科研人员的共同努力下，中医药在心力衰竭免疫调节领域强有力证据的提出指日可待。

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（收稿日期：2023.03.02）

（本文编辑 邹丽）