病证结合探讨类风湿关节炎合并心血管疾病血瘀证病人的临床特征

兰天仪 王子涵 鹿小燕 鄢泽然 张楠 王金平 李琳 陶庆文

摘要 目的： 观察分析类风湿关节炎（RA）合并心血管疾病（CVD）血瘀证病人的临床特征。 方法： 选取2019年1月—2021年12月最末次就诊于中日友好医院的RA合并CVD病人173例、RA病人245例、CVD病人221例作为研究对象，根据证型划分血瘀证及非血瘀证。观察RA合并CVD血瘀证病人与RA合并CVD非血瘀证病人的临床特征差异；进一步观察RA合并CVD、RA、CVD病人中判断为血瘀证病人的临床特征差异；最后以多分类Logistic回归分析在血瘀证病人中可能影响疾病状态的相关因素。 结果： RA合并CVD非血瘀证病人相比于血瘀证病人血红蛋白（Hb）较低（ P ＝0.047）。RA合并CVD血瘀证病人较RA血瘀证病人年龄、体重指数（BMI）、合并糖尿病比例、同型半胱氨酸（Hcy）更高；同时较CVD血瘀证病人女性更多，年龄、BMI、合并糖尿病、合并肾功能不全、吸烟比例更低，超敏C反应蛋白（hs.CRP）、血小板（PLT）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL.C）更高，C反应蛋白（CRP）、Hb、血糖（Glu）、肌酐（Cr）、尿酸更低（ P ＜0.05）。多分类Logistic回归分析显示，BMI、Glu、hs.CRP、Hb、PLT、CRP与血瘀证病人的CVD或RA合并CVD疾病状态相关（ P ＜0.05）。 结论： RA合并CVD血瘀证病人与RA血瘀证病人临床特征较一致，而与CVD血瘀证病人相比存在较大差异。

关键词  类风湿关节炎；心血管疾病；血瘀证；病证结合；临床特征

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.09.020

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性炎症性自身免疫病，免疫.炎症变化是其病理机制核心  ［1］ 。心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）在临床较为多见，炎症反应是其发生发展的重要诱因  ［2］ 。目前，RA已被认为是CVD的独立危险因素之一，且心血管事件的发生是RA人群的主要死亡原因  ［3.4］ 。近年来，“免疫.炎症”反应轴被愈发强调，以免疫.炎症变化为核心病理机制的RA和CVD在发生发展过程中具有部分共同病理生理反应  ［5］ ，二者的学科交叉领域是目前的研究热点。

血瘀证是中医辨证的重点证型之一，是CVD的经典证候，且在RA人群中较为常见，同时“血瘀”也是疾病发展到一定阶段即可出现的基本证素  ［6.7］ 。中医诊疗注重宏观辨证论治，在此基础上，加深对传统证候的认识，开展针对中医证候的实质化研究，揭示微观病理生理机制，是深入探索中西医结合精准医疗的起点，也是进一步开展现代化中西医结合防治疾病的关键环节  ［8］ 。本研究立足血瘀证这一基础证候，旨在观察由“血瘀”因素体现出的以理化特征为代表的RA合并CVD人群的基本临床特征，并与同属血瘀证的RA人群、CVD人群进行比较，观察由“异病同证”产生的临 床差异  ［9］ ，探究中医辨病辨证理论的现代医学特征及更深层次内涵。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究是以RA合并CVD人群为基础的回顾性研究。选取2019年1月—2021年12月最末次就诊于中日友好医院的RA合并CVD病人、RA病人、CVD病人作为研究对象，年龄18～75岁，可在中日友好医院医嘱病历系统检索到完整病历资料的病人。排除使用激素药物，合并有其他风湿免疫病，处于急性感染期，存在重度肝、肾功能异常［转氨酶升高超过3倍或肾小球滤过率＜15 mL/（min·1.73 m 2）］，肿瘤，重度造血系统等疾病，因精神语言等因素影响资料采集的病人。该研究在中国临床试验注册中心进行了注册（编号：ChiCTR2200057350）且获得中日友好医院临床研究伦理委员会批准（编号：2020.114.K73），研究根据《赫尔辛基宣言》进行，病人在治疗时均签署知情同意书，允许使用临床记录进行进一步的临床研究。

1.2 西医诊断标准

RA的诊断参照2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布的相关标准，并以指南拟定的项目评分进行诊断  ［10］ 。CVD包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、原发性高血压、心律失常（室上性、室性或慢速型心律失常等）、心力衰竭4大类主要病种，依据各自的国际诊断标准并由富有经验的临床医师进行诊断  ［11.14］ 。

1.3 中医辨证标准

依据《中医诊断学》  ［15］ 标准，并参考相关的《国际血瘀证诊断指南》  ［16］ 进行综合辨证。当病人出现关节肿大畸形或肢体麻木或偏瘫，固定性疼痛，或刺痛，或疼痛入夜尤甚；肌肤甲错、皮肤粗糙、肥厚、鳞屑增多；血管严重闭塞等症状；舌质暗红、紫暗、青紫，或有瘀斑、瘀点，或舌下脉青紫、紫黑、曲张或粗胀；脉涩，或脉结代，或无脉。根据以上症状诊断为血瘀证。所有病人均根据中日友好医院医嘱病历系统所记载的病历资料进行回顾性的证型判断，由1位副主任医师及以上资质的临床医生进行辨证质量控制。

1.4 研究方法

1.4.1 基本信息

纳入研究人群的一般情况信息，包括人口学资料（性别、年龄）、既往病史（糖尿病、慢性肾功能不全）及吸烟史等，并记录病人体质指数（body mass index，BMI）与主要症状。

1.4.2 检验、检查结果

采集所有病人入院后第2日清晨空腹静脉血标本，于中日友好医院检验科检测同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL.C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL.C）、血糖（glucose，Glu）、血肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C.reactive protein，hs.CRP）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、类风湿因子（rheumatoid factors，RF）、抗环瓜氨酸多肽抗体（anti.cyclic citrulline polypeptide antibody，ACPA）、免疫球 蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）、补体C3、补体C4等。

在院期间由超声科医生完成超声心动图检查，测量包括二维超声等常用指标，并测量左室舒张末期内径（LVEDD）、左室后壁厚度（PWTd）、室间隔厚度（SWTd）等，根据DEVEREUX校正心室质量（LVM）计算公式  ［17］ ：LVM（g）＝0.8×1.04×［（LVEDD＋PWTd＋SWTd） 3－LVEDD 3］＋0.6；体表面积（BSA）公式：BSA （m 2）＝0.006 1×身高（cm）＋0.012 8×体重（kg）－0.152 9； 左心室质量分数（LVMI）＝LVM/BSA。

1.5 统计学处理

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（ x  ± s ）表示，采用独立样本 t 检验；不符合正态分布的定量资料以中位数、四分位数［ M （ Q  1， Q  3）］表示，采用秩和检验（Kruskal.Wallis  H ）。定性资料以例数或百分比（%）表示，采用 χ  2检验。首先对RA合并CVD的病人是否存在血瘀证进行差异性分析；进一步分别对RA合并CVD、RA、CVD病人中的血瘀证病人进行差异性分析，观察差异因素；最后将血瘀证病人的疾病状态作为因变量，将前期得到的差异因素作为协变量，开展无序多分类Logistic回归分析，观察各项指标与疾病的相关性。以 P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

本研究共纳入RA合并CVD病人173例，RA病人245例，CVD病人221例，其中，RA合并CVD血瘀证病人55例（31.8%），RA血瘀证病人95例（38.8%），CVD血瘀证病人134例（60.6%）。

2.1 RA合并CVD血瘀证病人与RA合并CVD非血瘀证病人临床资料比较

RA合并CVD非血瘀证病人Hb低于RA合并CVD血瘀证病人，差异有统计学意义（ P ＝0.047）。详见表1。

2.2 RA合并CVD血瘀证、RA血瘀证、CVD血瘀证临床资料比较

RA合并CVD血瘀证病人较RA血瘀证病人年龄、BMI、合并糖尿病、Hcy高（ P ＜0.05）；RA合并CVD血瘀证病人较CVD血瘀证病人女性更多，年龄、 BMI、合并糖尿病、合并肾功能不全、吸烟史较低，hs.CRP、  PLT、TC、LDL.C较高，CRP、Hb、 Glu、Cr、UA较低（ P ＜0.05）；RA血瘀证病人相比于CVD血瘀证病人，年龄、BMI、合并糖尿病、合并肾功能不全、吸烟史较低，女性占比较多，TC、LDL.C、PLT较高，TG、Glu、Hb、Cr、UA、Hcy、CRP较低（ P ＜0.05）。详见表2。

2.3 “同证异病”的多分类Logistic回归分析

将表2中差异有统计学意义的指标作为协变量，以RA合并CVD、RA、CVD作为因变量，将RA合并CVD的疾病状态作为对照，开展多分类Logistic回归分析。对构建的多分类Logistic模型进行似然比检验， P ＜0.001表示模型有统计学意义结果；模型拟合 优度检验Perason  χ  2检验和Deviance  χ  2检验  P ＞0.05表示模型拟合较好。

变量回归结果如表3所示。当对比RA合并CVD与RA两种疾病状态时，表2中获得的相关差异性检验指标并无明显统计学意义，不能对两种疾病状态起到明确的分类作用。当对比RA合并CVD与CVD两种疾病状态时，发现BMI、 Glu、hs.CRP、Hb、PLT、CRP与疾病状态相关（ P ＜0.05）。

3 讨 论

RA与CVD两类疾病密切相关，RA病人和CVD病人体内炎症.免疫机制均处于紊乱状态，相关炎症与免疫因子激活失衡，下游代谢产物水平表达异常，淋巴细胞增殖浸润  ［18］ ，拥有一部分近乎相同的病理机制。研究提示，RA病人相比于正常人群有更高的CVD风险，也从临床角度反映了两类疾病的密切关系  ［19.21］ 。

辨证论治是中医认识与治疗疾病的基本原则，在辨证论治诊疗中，因病机的或异或同，同一种疾病往往表现为不同症状，若不同疾病出现近似的临床特征，有时可以辨为同一证型  ［22］ 。RA病人在病程中后期常出现气血瘀滞、瘀血内阻之象，在CVD相关疾病中，血瘀因素更是贯穿始终，从病证结合的角度出发，其内在差异值得探究。

在对不同证型RA合并CVD病人的观察中发现，血瘀证组内Hb更高。Hb作为血液成分的一种，已被证实与RA疾病活动度呈负相关  ［23］ ，考虑当病人存在RA时，血瘀证代表了整体较低的疾病活动度，故血瘀证病人相比非血瘀证病人Hb水平较高。然而，既往研究证实，在CVD人群中血瘀证代表了较差的血管条件与氧合水平，依此理论，血瘀证病人Hb水平应较低且预后不良  ［24.25］ 。由此看来，当二类疾病合并存在时，病人临床特征更倾向于近似RA。

进一步由“异病同证”角度出发，本研究发现血瘀证人群内RA合并CVD病人的临床特征与RA病人相比仅可观察到较少的差异，而与CVD病人相比存在明显不同。这提示当病人合并存在RA及CVD时，或许RA疾病对身体整体机能影响更大，这也再次证实了之前的观点。

当病人存在RA疾病时，机体内免疫.炎症反应较为活跃，全身内环境紊乱，故RA合并CVD病人与CVD病人相比可表现出一系列独特差异。在传统的CVD相关疾病中，高龄、高BMI、糖尿病、吸烟史均为预测血瘀证的相关因素  ［26］ ，而当RA与CVD合并存在时，二病夹杂而至、相互影响，故即使病人处于相对低龄、低BMI等状态，也较易被判定为血瘀证。进一步对结果进行分析发现，首先，性别方面RA合并CVD组以女性为主，这与RA发病以女性病人居多有关  ［27］ 。其次，炎性因子检验中，RA合并CVD病人相比于CVD病人hs.CRP明显较高而CRP较低，考虑由于RA疾病需长期使用免疫抑制等规范治疗，CRP与风湿免疫疾病活动度相关，故处于较低水平，而hs.CRP虽本质与CRP相同，但检测方式不同，可以更精确的测得低限值  ［28］ ，常规抗风湿治疗并不能使炎症完全消退，故与CVD病人相比仍处于高炎症状态。本研究结果显示，在糖脂代谢的相关指标检验中，RA合并CVD病人相比于CVD病人，TC、LDL.C更高而TG、Glu更低，可能是因为存在CVD的病人在临床中会接受更强力度的血脂管理；另一方面，TG与Glu一定程度上可以反映机体代谢水平，并与免疫.炎症反应具有一定相关性  ［29.30］ ，当病人存在RA疾病时，治疗过程中使用了免疫、炎症抑制药物，可能使TG与Glu水平出现反应性降低，甚至低过处于管理中的CVD病人。这些数据均表现出了RA、CVD、免疫炎症反应之间的复杂关系，临床中应该加深对于炎性因子、糖脂生化等指标的理解，值得进一步开展针对性的研究。另外，本研究结果显示，心脑血管病领域广泛关注的炎性因子Hcy并不因合并存在RA而发生变化，Hcy目前已被证实为CVD的独立危险因素之一  ［31］ ，本研究结果表明，Hcy可能受RA过程中的全身免疫炎症机制影响较小，而更多的与CVD病程中的微血管炎症机制相关。

本研究还存在着一定局限性，涉及的病人来自同一医院，对临床数据的收集可能会造成偏倚。研究涉及病人总计639例，进行了多次分组，此样本量条件下，仍会存在部分误差，后续可进一步扩充纳入人数；其次，研究在观察疾病临床特征时着重收集病人的一般情况、既往病情、理化检查等有据可查的资料，因回顾性研究的局限性，舍弃了如疾病活动度（DAS.28）积分  ［32］ 、健康状况调查简表（SF.36）  ［33］ 等需现场问询的评估方式，尚需设计更精密的前瞻性研究进行复核。

综上所述，本研究立足于血瘀证这一基本中医证候，针对RA合并CVD病人进行了一系列病证结合的实质性临床特征分析，观察了RA合并CVD病人的临床特征，发现了由血瘀证带来的Hb指标的特殊差异，进一步在同为血瘀证的3类人群中进行临床特征的比较，发现RA合并CVD病人与CVD病人相比存在较大差异，并由此推断当RA与CVD合并存在时，病人的Hb、TC等特征指标受体内免疫.炎症反应影响，临床表现更倾向于近似RA。本研究在既往文献的基础上，以RA合并CVD人群为研究对象，从重点证型血瘀证出发，进行了一定规模的病人临床特征分析，进一步加深了对RA及CVD风险防控的理解，为临床医师提供了一定的诊疗证据。

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（收稿日期：2022.06.28）

（本文编辑 邹丽）