术前甲状腺相关血清学检测指标与甲状腺结节良恶性的相关性分析

陈心悦 田奕 余招焱

[摘要] 目的 探讨术前甲状腺相关血清学检测指标与甲状腺结节良恶性的相关性。方法 回顾性分析贵州省人民医院2020年1月至12月经手术治疗的401例甲状腺结节患者的临床资料，根据术后病理结果分为良性组（129例）和恶性组（272例）；比较两组患者的临床资料和术前甲状腺相关血清学检测指标。结果 恶性组患者的年龄、术前血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平均显著低于良性组，男性占比显著高于良性组（P<0.05）。受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）显示，术前血清Tg值35.41ng/ml是甲状腺结节良恶性鉴别的危险因素截点。亚组分析显示，≤40岁患者中恶性组血清Tg水平显著低于良性组，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）×甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TGAb）、TGAb/甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidase antibodies，TPOAb）值显著高于良性组（P<0.05）；>40岁患者中恶性组血清Tg水平显著低于良性组（P<0.05）。男性患者中恶性组血清Tg、TPOAb水平显著低于良性组（P<0.05）；女性患者中恶性组血清Tg水平显著低于良性组（P<0.05）。ROC曲线显示，术前血清TSH×TGAb值15.87、TGAb/TPOAb值1.06是青年甲状腺结节良恶性鉴别的危险因素截点，术前血清TPOAb值9.40IU/ml是男性甲状腺结节良恶性鉴别的危险因素截点。结论 男性、年龄小、Tg值降低是甲状腺癌发生的独立危险因素，血清Tg值对鉴别甲状腺结节良恶性具有一定的诊断价值。术前血清TPOAb水平降低是男性甲状腺癌发生的危险因素，术前TSH×TGAb、TGAb/TPOAb增高是青年甲状腺癌发生的独立危险因素。

[关键词] 甲状腺结节；甲状腺球蛋白；促甲状腺激素；甲状腺抗体

[中图分类号] R736.1      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.003

Correlation analysis between preoperative thyroid-related serological indicators and benign and malignant thyroid nodules

CHEN Xinyue1， TIAN Yi1， YU Zhaoyan2

1.The First Clinical Medical School of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550000， Guizhou， China; 2.Department of Vascular and Thyroid Surgery， Guizhou Provincial Peoples Hospital， Guiyang 550000， Guizhou， China

[Abstract] Objective To investigate correlation between preoperative thyroid-related serological indicators and benign and malignant thyroid nodules. Methods Clinical data of 401 patients with thyroid nodules underwent surgical treatment in Guizhou Provincial Peoples Hospital from January to December 2020 were retrospectively analyzed. According to the results of postoperative pathological examination， they were divided into benign group（129 cases） and malignant group （272 cases）. Clinical data and preoperative thyroid-related serological indicators were compared between two groups. Results Age and preoperative serum thyroglobulin （Tg） level in malignant group were significantly lower than those in benign group， and proportion of males was significantly higher than that in benign group （P<0.05）. The receiver operating characteristic （ROC） curve showed that preoperative serum Tg value of 35.41ng/ml was cut-off point for the risk factor of distinguishing benign and malignant thyroid nodules. Subgroup analysis showed that serum Tg level in malignant group of patients ≤ 40 years old was significantly lower than that in benign group， thyroid stimulating hormone （TSH） × thyroglobulin antibodies （TGAb）， TGAb/thyroid peroxidase antibodies （TPOAb） values in malignant group of patients ≤ 40 years old were significantly higher than those in benign group （P<0.05）. Among patients over 40 years old， serum Tg level in malignant group was significantly lower than that in benign group （P<0.05）. Serum Tg and TPOAb levels in malignant group of male patients were significantly lower than those in benign group （P<0.05）. Serum Tg level in malignant group of female patients was significantly lower than that in benign group （P<0.05）. ROC curve showed that preoperative serum TSH×TGAb value of 15.87， TGAb/TPOAb value of 1.06 were risk factor cut-off points for distinguishing benign and malignant thyroid nodules in young adults， and preoperative serum TPOAb value of 9.40IU/ml was risk factor cut-off point for distinguishing benign and malignant thyroid nodules in males. Conclusion Male， young age and decreased Tg value are independent risk factors for thyroid cancer. Serum Tg value has certain diagnostic value for differentiating benign and malignant thyroid nodules. Decrease of preoperative serum TPOAb level is a risk factor for male thyroid cancer. Preoperative elevated TSH×TGAb and TGAb/TPOAb are independent risk factors for development of thyroid cancer in young adults.

[Key words] Thyroid nodule; Thyroglobulin; Thyroid stimulating hormone; Thyroid antibody

甲状腺结节是由于甲状腺细胞异常生长在甲状腺所形成的颈部肿块，其中甲状腺癌占10%～15%[1]。目前临床上常应用超声检查、超声引导下细针穿刺活检术和分子诊断技术（主要为BRAFV600E突变）等方法鉴别甲状腺良恶性结节。但甲状腺超声检查的声像图呈多样性，对早期癌和非典型癌表现不敏感，误诊率较高[2]；超声引导下细针穿刺活检术虽然在临床上具有较高的诊断准确率，但其有一定的创伤性，常因患者过度紧张无法配合而难以穿刺至有效部位[3]；且并不是所有的甲状腺癌都携带BRAFV600E基因突变，故分子诊断技术的价值还未达到理想标准[4]。近年来研究发现，甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TGAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidase antibodies，TPOAb）和促甲状腺受体抗体（thyroid stimulating receptor antibody，TRAb）等指标与甲状腺癌密切相关[5]。本研究旨在分析贵州省人民医院单中心甲状腺结节患者术前血清Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb等指标与甲状腺结节良恶性之间的相关性，为甲状腺癌患者的临床术前诊断提供更全面的参考。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性分析贵州省人民医院血管甲状腺外科2020年1月至12月经手术治疗的401例甲状腺结节患者的临床资料，根据术后病理学检查结果分为良性组（129例）和恶性组（272例）。收集两组患者的年龄、性别和术前甲状腺相关血清学检测指标（Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb）结果。纳入标准：①行甲状腺结节手术治疗者；②患者术前甲状腺相关指标检测结果均来源于贵州省人民医院检验科；③年龄≥18岁。排除标准：①术后病理诊断结果考虑为甲状腺炎、甲状腺交界性肿瘤或滤泡癌等病理类型；②甲状腺癌为转移癌者；③既往有甲状腺手术或碘131治疗史；④临床病历资料不完整者。

1.2  方法

检测所有纳入患者的术前甲状腺血清学指标（Tg、TSH、TGAb、TPOAb和TRAb）。术前1周采集所有患者空腹静脉血5ml，分离血清，1500转/min离心10min。采用化学发光微粒子免疫检测法[试剂盒购自雅培贸易（上海）有限公司]测定TSH水平，采用电化学发光法（试剂盒购自罗氏诊断公司）测定Tg、TGAb、TPOAb和TRAb水平，严格按照试剂盒说明书和检测仪器使用说明进行操作。各指标的正常参考范围为TSH：0.35～4.94mIU/L，Tg：3.5～77ng/ml，TGAb：≤115IU/ml，TPOAb：≤34IU/ml，TRAb：≤1.22IU/L。所有手术切除标本均送病理科行石蜡切片病理学检查。

1.3  统计学方法

数据整理时，针对Tg>500ng/ml或<0.04ng/ml、TGAb<10IU/ml、TPOAb>600IU/ml或<9IU/ml及TRAb<0.3IU/L的病例，分别取Tg值为500ng/ml或0.02ng/ml、TGAb为5IU/ml、TPOAb为600IU/ml或4.5IU/ml、TRAb为0.15IU/L进行数据录入。采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验。以有统计学意义的变量进一步绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者的临床资料比较

良性组患者男19例，女110例，平均年龄（48.24±12.40）岁，甲状腺结节均为结节性甲状腺肿或甲状腺腺瘤，其中98例患者为直径>3～4cm的良性甲状腺肿物。恶性组患者男72例，女200例，平均年龄（42.53±11.89）岁，甲状腺结节均为甲状腺乳头状癌，其中48.9%（133/272）的患者合并颈淋巴结转移，参照《美国癌症联合委员会甲状腺癌分期系统（第8版）更新解读》[6]，其中Ⅰ～Ⅱ期265例，Ⅲ～Ⅳ期7例。恶性组患者的男性占比显著高于良性组，年龄显著低于良性组（P<0.05）。

2.2  两组患者的术前甲状腺血清学指标比较

恶性组患者的术前血清Tg水平显著低于良性组（P<0.05）；两组患者的术前血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

对有统计学意义的Tg值进一步绘制ROC曲线，分析结果显示，Tg值指导甲状腺结节良恶性鉴别的最佳截断值为35.41ng/ml时约登指数最大，对应的曲线下面积为0.714，其敏感度和特异性分别为66.7%、71.0%，见图1。

2.3  不同年龄亚组分析

在≤40岁患者中，两组患者的血清TSH、TGAb、TPOAb和TRAb水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；恶性组患者的血清Tg水平显著低于良性组，且TSH×TGAb、TGAb/TPOAb显著高于良性组（P<0.05）。在>40岁患者中，两组患者的血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比较差异均无统计学意义（P>0.05）；恶性组患者的血清Tg水平显著低于良性组（P<0.05），见表2。

ROC曲线分析结果显示，TSH×TGAb、TGAb/ TPOAb最佳截断值分别为15.87、1.06时指导青年（≤40岁）甲状腺结节良恶性鉴别的约登指数最大，对应的曲线下面积分别为0.625、0.617，敏感度分别为61.3%、59.7%，特异性分别为65.6%、63.6%，见图2。

2.4  不同性别亚组分析

在男性患者中，两组患者的血清TSH、TGAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比较差异均无统计学意义（P>0.05）；恶性组患者的血清Tg、TPOAb水平均显著低于良性组（P<0.05）。在女性患者中，两组患者的血清TSH、TGAb、TPOAb、TRAb水平及TSH×TGAb、TGAb/TPOAb比较差异均无统计学意义（P>0.05）；恶性组患者的血清Tg水平显著低于良性组（P<0.05），见表3。

ROC曲线分析结果显示，TPOAb最佳截断值为9.40IU/ml时指导男性甲状腺结节良恶性鉴别的约登指数最大，对应的曲线下面积为0.677，敏感度和特异性分别为78.9%、62.0%，见图3。

3  讨论

甲状腺外科手术切除是治疗甲状腺结节的重要方法之一，术前检测甲状腺相关激素和抗体水平的主要目的是确定患者甲状腺功能状态，判断是否需要调整药物治疗剂量及评估手术后的治疗效果，然而研究发现术前甲状腺相关激素和抗体水平与甲状腺癌的诊断有关。

Tg是构成甲状腺组织中滤泡胶体和细胞基质主要成分的一种碘蛋白，能影响甲状腺组织中的免疫应答及反映甲状腺组织的体积大小[7]。从既往研究中已知Tg水平升高是甲状腺癌发生的独立危险因素[8]；但与本研究结果不一致。本研究显示恶性组患者的血清Tg水平显著低于良性组，分析原因可能是Tg浓度与碘状态显著相关[9]。血清Tg浓度下降可作为反映碘摄入过量最合适的指标，高浓度的碘摄入可促进甲状腺内癌细胞的增殖分化进一步形成甲状腺癌[10]。本中心甲状腺手术患者广泛来源于贵阳市及周边埠外地区，样本来源基本能代表贵州省人民群众的基本情况，因此，本地区甲状腺癌患者的碘营养水平可能普遍高于良性甲状腺结节患者及健康人群。ROC曲线分析显示，血清Tg临界值为35.41ng/ml时可区分甲状腺结节的良恶性，说明术前血清Tg水平可作为甲状腺癌的有效预测指标，且采集血清Tg值简单易行，具有较大的推广优势。此外，一些研究发现性别和年龄也是甲状腺癌的重要相关因素[11-12]。这与本研究结果一致，男性、年龄偏低可作为甲状腺癌新的预测因子，因此针对男性或青年甲状腺结节患者，应更加积极防治甲状腺癌。

TPOAb是甲状腺组织自身主要抗体，主要由甲状腺上皮细胞胞浆内的微粒体抗原诱导产生，低水平的TPOAb预示易患甲状腺自身免疫性疾病，而自身免疫性疾病是甲状腺癌的潜在诱发因素[13]。本研究发现，TPOAb在良性甲状腺结节与恶性结节之间的数值大小无显著差异，但按性别分层分析发现，TPOAb降低与男性甲状腺癌患病风险相关，9.40IU/ml为TPOAb鉴别男性甲状腺结节良恶性的最佳截断值，而这一相关性在女性中未观察到，目前尚不清楚性别差异是否意味着TPOAb在甲状腺疾病中产生不同的临床后果，推测可归因于女性的免疫系统相比男性更为复杂及男女激素代谢的差别[14]。这需要更多的多中心大样本和前瞻性队列研究来进一步解释。

本研究还观察到，在青年甲状腺结节患者中，恶性组患者的术前TSH×TGAb、TGAb/TPOAb均显著高于良性组，TSH×TGAb、TGAb/TPOAb可指导青年甲状腺结节良恶性的鉴别诊断。TSH是甲状腺的生长因子，其通过增加过氧化物酶的活性促进甲状腺组织中细胞代谢及蛋白质合成，较高的血清TSH水平与甲状腺癌的风险增加密切相关[15]。除TSH外，TGAb也与甲状腺癌的风险增加有关。TGAb和TPOAb均是甲状腺自身免疫的标志物，近年来其阳性率在甲状腺癌患者中呈明显上升趋势。本研究结果显示，在青年甲状腺结节患者中，甲状腺癌的TGAb/TPOAb显著高于良性结节患者，TGAb/TPOAb反映甲状腺自身免疫疾病的程度及活跃度，甲状腺癌患者通常伴随自身免疫疾病的存在，而TGAb与TPOAb比值的增加可反映免疫系统异常的程度，进而增加甲状腺癌发生的风险。此外，相较于良性甲状腺结节，术前TSH×TGAb高表达存在于较年轻的甲状腺癌患者中，可能潜在机制是高TSH×TGAb值反映甲状腺功能受到抑制，同时伴随免疫系统的异常活动，在这种情况下，甲状腺癌发生的概率增大，且与年龄呈负相关，但TGAb/TPOAb、TSH×TGAb与青年甲状腺癌患者之间的相关性缺乏更多的病因学证据。

综上所述，男性、年龄小、Tg降低与本地区甲状腺癌发生的风险增加有关，Tg<35.41ng/ml预示甲状腺结节恶变可能。术前TPOAb降低是男性甲状腺结节癌变的危险因素，术前TGAb/TPOAb、TSH×TGAb增高可作为青年甲状腺癌患者新的预测因子。但本研究是一项回顾性分析，具有一定的局限性，需要更多的前瞻性、多中心对照研究进一步验证本研究结果的普遍性及临床应用性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] ALEXANDER E K， IBAS E S. Diagnosis of thyroid nodules[J]. Lancet Diabetes Endocrinol， 2022， 10（7）： 533–539.

[2] 谭迎杰， 侯丽红， 周玲， 等. 彩超与CT诊断甲状腺癌的价值分析[J]. 中国CT和MRI杂志， 2020， 18（10）： 20–22.

[3] 王红艳， 唐冬平. 超声引导下甲状腺细针穿刺活检对甲状腺结节良恶性的鉴别价值分析[J]. 影像研究与医学应用， 2022， 6（3）： 80–82.

[4] TAVARES C， MELO M， CAMESELLE-TEIJEIRO J M， et al. Endocrine tumours： Genetic predictors of thyroid cancer outcome[J]. Eur J Endocrinol， 2016， 174（4）： R117–R126.

[5] CHEN Z， LIN Y， LAI S， et al. The utility of serum anti-thyroglobulin antibody and thyroglobulin in the preoperative differential diagnosis of thyroid follicular neoplasms[J]. Endocrine， 2022， 76（2）： 369–376.

[6] 孙威， 贺亮， 张浩. 美国癌症联合委员会甲状腺癌分期系统（第8版）更新解读[J]. 中国实用外科杂志， 2017， 37（3）： 255–258.

[7] AZIZI G， MALCHOFF C D. Autoimmune thyroid disease： A risk factor for thyroid cancer[J]. Endocr Pract， 2011， 17（2）： 201–209.

[8] MELIK M A， BASKONUS I， YILMAZ L. Assessment of preoperative thyroglobulin levels in papillary thyroid cancer[J]. J Cancer Res Ther. 2022， 18（4）： 1042–1044.

[9] RASMUSSEN L B， OVESEN L， BULOW I， et al. Relations between various measures of iodine intake and thyroid volume， thyroid nodularity， and serum thyroglobulin[J]. Am J Clin Nutr， 2002， 76（5）： 1069–1076.

[10] FELDT-RASMUSSEN U. Iodine and cancer[J]. Thyroid， 2001， 11（5）： 483–486.

[11] BELFIORE A， LA ROSA G L， LA PORTA G A， et al. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules： Relevance of iodine intake， sex， age， and multinodularity[J]. Am J Med， 1992， 93（4）： 363–369.

[12] RAGO T， FIORE E， SCUTARI M， et al. Male sex， single nodularity， and young age are associated with the risk of finding a papillary thyroid cancer on fine-needle aspiration cytology in a large series of patients with nodular thyroid disease[J]. Eur J Endocrinol， 2010， 162（4）： 763–770.

[13] LI L， SHAN T， SUN X， et al. Positive thyroid peroxidase antibody and thyroglobulin antibody are associated with better clinicopathologic features of papillary thyroid cancer[J]. Endocr Pract， 2021， 27（4）： 306–311.

[14] KLEIN S L， MORGAN R. The impact of sex and gender on immunotherapy outcomes[J]. Biol Sex Differ， 2020， 11（1）： 24.

[15] AMADO A， CASTRO B， TORRE A P， et al. Serum TSH as a predictor of malignancy in indeterminate thyroid nodules[J]. Ann R Coll Surg Engl， 2022， 104（5）： 380–384.

（收稿日期：2023–07–07）

（修回日期：2024–03–12）