4种玉兰的小白菊内酯含量变化动态研究

收稿日期Received：2022-10-20""" 修回日期Accepted：2023-01-11

基金项目：国家自然科学基金项目（32371905）； 江苏省（现代农业）重点研发项目（BE2021366）。

第一作者：刘景胜（793852110@qq.com）。

*通信作者：戴晓港（xgdai@njfu.edu.cn），高级实验师。

引文格式：

刘景胜， 唐鑫伟， 周虎，等. 4种玉兰的小白菊内酯含量变化动态研究. 南京林业大学学报（自然科学版），2024，48（2）：227-233.

LIU J S， TANG X W， ZHOU H， et al. Dynamic content changes of parthenolide from four" Magnolia species. Journal of Nanjing Forestry University （Natural Sciences Edition），2024，48（2）：227-233.

DOI：10.12302/j.issn.1000-2006.202210036.

摘要：【目的】测定4种玉兰不同组织中小白菊内酯含量，对其中小白菊内酯高含量树种开展不同生长期、树龄和产地的含量测定，为小白菊内酯高含量树种选育及栽培提供参考。【方法】以玉兰（Magnolia denudate）、望春玉兰（M. delavayi）、山玉兰（M. biondii）和广玉兰（M. grandiflora）为试验材料，采用高效液相色谱法测定其叶片、花蕾和根皮中的小白菊内酯含量，同时测定小白菊内酯含量较高的望春玉兰在不同生长期、不同树龄和不同产地根皮中的含量。【结果】望春玉兰根皮中小白菊内酯含量最高，平均质量分数达5.10%（干质量），在玉兰根皮中质量分数仅为0.72%，而在山玉兰和广玉兰根皮中未检测到小白菊内脂；4个树种叶片中均含有小白菊内酯，质量分数为0.06%～0.59%；但只有望春玉兰和广玉兰的花蕾中含有小白菊内酯，质量分数分别为0.88%和0.08%。2～4年生树龄望春玉兰根皮中小白菊内酯质量分数分别为2.43%、4.07%和4.31%，2年生和3年生、4年生根皮中的含量均呈显著差异，而3年生和4年生差异不显著。不同月份采集的望春玉兰根皮中小白菊内酯质量分数为3.51%～6.04%，含量最高的2月与前后两个月相比其差异均达到显著水平。不同产地望春玉兰根皮中的小白菊内酯质量分数为3.22%～5.51%，方差分析表明浙江临安种源和其余4个种源间差异显著。【结论】4种玉兰中，望春玉兰根皮中小白菊内酯含量最高；其3年生树龄和2月采集根皮中小白菊内酯含量较高；建议望春玉兰根皮收获小白菊内酯的最佳树龄为3 a、最佳收获时间为2月中旬；在以收获小白菊内酯单一化合物为目标时，湖北襄阳、江苏南京和新沂为适合引种地。

关键词：木兰属；望春玉兰；小白菊内酯；树龄；产地

中图分类号：S789""""""" 文献标志码：A开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

文章编号：1000-2006（2024）02-0227-07

Dynamic content changes of parthenolide from fournbsp; Magnolia species

LIU Jingsheng1， TANG Xinwei1， ZHOU Hu2， CHEN Lei3， DAI Xiaogang1*， YIN Tongming1

（1. State Key Laboratory of Tree Genetics and Breeding， Co-Innovation Center for Sustainable Forestry in Southern China，

Key Laboratory of Tree Genetics and Biotechnology of Ministry of Educational， Key Laboratory of Tree Genetics

and Silvicultural

Sciences of Jiangsu Province， College of Forestry and Grassland， Nanjing Forestry University， Nanjing 210037， China;

2. Bureau of Forestry of Nanzhao County， Nanzhao 473000， China; 3.Xinyi Accendatech Co.， Ltd， Xinyi 221400， China）

Abstract： 【Objective】The contents of parthenolide from different tissues were measured in four species of Magnolia， and contents of parthenolide were also measured at different growth periods， different tree ages and different production areas in tree species with high level of parthenolide， which will provide useful lessons for the breeding programs and for the planting of medicinal plant varieties from Magnoliaceae family.【Method】Taking Magnolia" denudata， M. biondii， M. grandiflora and M. delavayi as materials， the contents of parthenolide were measured by high performance liquid chromatography （HPLC） in leaves， buds and root barks. Root barks from M. biondii at different growth stages， different tree ages and different production areas are measuring for its parthenolide contents. 【Result】Among different tissues from the four species， root barks of M. biondii has the highest contents of parthenolide with an average level of 5.10%， and the contents falls to 0.72% in M. denudata， but parthenolide was not detected in M. grandiflora and M. delavayi root barks. All leaves from the four species contented parthenolide with the trace level between 0.06% and 0.59%. Only the buds of M. biondii and M. grandiflora contains parthenolide with the average level of 0.88% and 0.08% separately. The contents of parthenolide in root barks with two-year， three-year and four-year old stage of M. biondii were 2.43%， 4.07% and 4.31% separately， and the contents of two-year old was significantly different from three-year and four-year old， but no significant difference was detected from three-year and four-year old tree. During the growth period of one year， parthenolide reached the highest level of 6.04% in February， which was significantly different from that in April and December of the previous year. The contents of parthenolide in root barks of M. biondii varied from 3.22% to 5.51% in five different production areas， and the analysis of variance showed that only the tree growing in Lin’an， Zhejiang Province were significantly different from the other four sites. 【Conclusion】The contents of parthenolide were compared in different tissues from four Magnolia species， and found that the root barks of M. biondii contained the highest level of parthenolide among the four species with different tissues. The optimal tree age determined for havesting parthenolide was three and the best harvest time was mid-February based on the comparison of root barks parthenolide contents from different tree ages and different grown stages. When aiming at harvesting a single compound of parthenolide， Nanjing and Xinyi City in Jiangsu Province and Xiangyang in Hubei Province can introduce the tree of M. biondii for parhtenolide extraction from its root bark.

Keywords：Magnolia; Magnolia biondii; parthenolide; tree age; origin

木兰科植物望春玉兰（Magnolia biondii）、玉兰（M. denudata）或武当玉兰（M. sprengeri）的干燥花蕾入药统称为辛夷，用于治疗风寒感冒、鼻窦炎、牙痛、头痛等症已有两千多年的历史。现代药理学研究表明，辛夷中具有抗炎、免疫、抗菌、抗病毒等的主要成分为挥发油和木兰脂素类物质。因此对辛夷药用的研究主要集中于花蕾中挥发油和木兰脂素类的含量及主要成分分析。近年来，张泉等从山玉兰（M. delavayi）和玉兰等根皮中提取获得高纯度的小白菊内酯，并经过化学改造开发了具有原创性的抗脑胶质瘤候选新药ACT001，治疗脑胶质母细胞瘤效果显著。

小白菊内酯（parthenolide，PTL）最早是从短舌匹菊（Tanacetum parthenium）的花中提取的一种倍半萜内酯，存在于菊科和木兰科植物中，分子式为C15H20O3，相对分子质量为248.3。在欧洲国家，短舌匹菊又称作小白菊（feverfew），用于治疗发热已有2 000多年的使用历史，也用于治疗偏头痛和类风湿性关节炎等。研究表明，小白菊用作药物的重要活性物质主要是小白菊内酯。早在1973年，Wiedhopf等发现小白菊内酯具有抗肿瘤作用，近年来大量研究表明小白菊内酯及其衍生物在抑制肝癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等癌细胞的增殖和迁移起到重要作用。ACT001治疗脑胶质瘤已在美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心开展临床二期试验，先后获得了美国与欧盟治疗胶质母细胞瘤的孤儿药资格，该药一旦上市则对原料小白菊内酯需求量巨大。

目前小白菊内酯的生产主要源于植物提取，但植物次生代谢产物一般含量较低。虽然在小白菊中小白菊内酯占倍半萜内酯总量的85%以上，但在不同品种和不同倍性菊花中小白菊内酯质量分数（含量）仅为0.02%～0.05%（鲜质量）。合成化学的发展为很多药物生产提供了新途径，但是小白菊内酯化学合成需要13步化学反应，操作复杂且成本较高。之前研究表明，小白菊内酯不仅存在于菊科植物中，也广泛存在于木兰科植物中。如周倩等测定木兰科8种植物叶片小白菊内酯含量在0.002%～0.350%；张泉等从山玉兰根皮中提取获得高纯度的小白菊内酯，质量分数为2.0%～3.3%。然而植物次生代谢产物的合成通常具有物种、器官或者组织特异性。目前缺乏对木兰科植物不同组织、不同发育阶段小白菊内酯含量的系统分析。本研究以木兰科木兰属的望春玉兰、玉兰、广玉兰（M. grandiflora）和山玉兰为研究材料，开展不同树种、不同组织，以及望春玉兰不同生长季、不同树龄、不同产地根皮小白菊内酯的含量变化研究，为小白菊内酯含量高的树种选育、以收获小白菊内酯为目的的玉兰药用林的引种栽培及最佳收获期确定提供依据。

1" 材料与方法

1.1" 试验材料

河南省南召县皇路店镇（112.642 724′E， 33.243 269′N）为望春玉兰、玉兰和广玉兰来源地，属北亚热带季风型大陆性气候，土壤为黄棕壤，pH为5.5～6.0；云南省林业和草原科学院昆明树木园（102.749 299′E， 25.146 098′N）为山玉兰来源地，属北纬低纬度亚热带-高原山地季风气候，土壤为酸性红壤，pH为5.0～5.5。选取树龄为8 a的树木各3株，用于根皮、花蕾和叶片的收集。用于望春玉兰根皮年动态变化及不同树龄根皮小白菊内酯含量比较的材料来源于河南省南召县皇路店苗圃，选取在同一块地播种的2、3和4年生植株，同一年份个体长势基本一致。

1.2" 试验方法

1.2.1" 对照品标准曲线绘制及高效液相色谱检测条件

准确称取0.012 0 g小白菊内酯标准品（Sigma，质量分数≥98％），用乙醇溶解后定容到10 mL，配制质量浓度为1.2 mg/mL的标准品。用乙醇将上述样品稀释到0.2、0.4、0.8、和1.0 mg/mL，分别取20.0 μL标准品上样，色谱柱为Inertsil ODS-3（4.6 mm×250 mm， 5 μm），十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以V乙腈∶V水=60∶40（混合液）为流动相，流速为1.0 mL/min，柱温30 ℃，分离时间为15 min，检测波长为220 nm。以小白菊内酯质量浓度为横坐标（x）、峰面积为纵坐标（y）绘制标准曲线，拟合方程为y=24 478 123.1 x+2 232 418.2（R=0.993 5）。同时将1.0 mg/mL标准品溶液重复上机3次，计算得出小白菊内酯峰面积的相对标准偏差（relative standard deviation， RSD）值为0.39%，说明仪器精密度、实验的重复性均良好。

1.2.2" 小白菊内酯提取及测定

小白菊内酯的提取和测定参照张泉等对山玉兰根皮小白菊内酯提取和检测方法并稍做修改。将充分干燥的组织粉碎后，准确称取1.000 g，加入带塞锥形瓶中，同时加入20 mL无水乙醇，称质量并记录为W1，放摇床上200 r/min浸提过夜后，再用40 kHz超声15 min，超声结束后用无水乙醇补充总质量到W1，最后用0.22 μm微孔滤膜进行过滤，取滤液用于上机检测。采用高效液相色谱测定小白菊内酯含量，利用外标法以峰面积计算小白菊内酯的含量。

1.2.3" 不同树种、不同组织小白菊内酯含量测定

2020年10月中旬，随机选取树龄为8 a的玉兰、望春玉兰、广玉兰和山玉兰各3株，分别挖取粗度为1.0～1.5 cm的根系，用自来水洗净后剥取根皮；同时取上述对应个体的无病虫害叶片和花蕾（广玉兰和山玉兰花蕾采于2021年4月中旬），60 ℃烘干后密封避光保存。采用1.2.2中的方法测定不同组织小白菊内酯含量。

1.2.4" 望春玉兰小白菊内酯含量测定

由于望春玉兰根系发达，抗逆性强，市场上的玉兰品种多以此为砧木，故对不同树龄、不同采样月份、不同产地的望春玉兰小白菊内脂含量进行比较研究。

1） 不同树龄。目前望春玉兰主要以实生繁殖为主，故于2021年2月中旬，在河南省南召县国营皇路店苗圃，分别随机选取2、3和4年生望春玉兰实生苗各30株，且同一树龄不同个体长势基本一致，挖取0.6～1.0 cm粗的根系，自来水洗净并剥取根皮，60 ℃烘干后自封袋密封避光保存。采用1.2.2中的方法测定根皮中小白菊内酯含量。

2） 不同采样月份。从2020年12月中旬开始到2021年10月中旬，每隔2月从3株8年生的望春玉兰上分别取根皮，每棵树共取样6次。用自来水洗净后剥取根皮，60 ℃烘干后自封袋密封避光保存，采用1.2.2中的方法测定不同月份根皮小白菊内酯含量。

3） 不同产地。于2022年2月中旬，从河南省南召县引种栽培到江苏南京市（118.784°E，32.058°N）和新沂市（118.376°E，34.324°N）、湖北省襄阳市（112.255°E，31.874°N）和浙江省杭州市（119.729°E，30.237°N）4个地点，分别选取胸径基本一致的望春玉兰5株，挖取根径为1.0～1.5 cm的根系，自来水洗净后剥取根皮，60 ℃烘干后自封袋密封避光保存，采用1.2.2中的方法测定不同产地根皮小白菊内酯含量。引种栽培地的土壤类型为黄棕壤、棕壤和黄壤等，土壤pH为4.5～6.0，适宜玉兰属植物生长。

1.2.5" 数据统计分析

采用单因素方差分析，检验不同树种、不同组织以及望春玉兰根皮1年内不同月份、不同树龄以及不同产地根皮小白菊内酯含量差异，测定结果表示为平均值±标准差（n=3），显著性水平α=0.05。利用Excel 2016整理原始数据，采用IBM SPSS Statistics 20进行统计分析。首先进行不同样本方差齐性检验，如果方差齐性，则采用单因素方差分析中的LSD进行多重比较分析。

2" 结果与分析

2.1" 4种玉兰不同组织小白菊内酯含量变化

2.1.1" 叶片中小白菊内酯含量分析

在4种玉兰的叶片中均能检测出小白菊内酯，平均质量分数为0.013%～0.590%。广玉兰叶片小白菊内酯质量分数最高，为0.590%；其次是山玉兰，质量分数为0.060%；而望春玉兰和玉兰叶片的含量较低，质量分数分别为0.020%和0.013%。方差分析结果表明，广玉兰与山玉兰、望春玉兰和玉兰叶片中小白菊内酯含量差异极显著（P＜0.001），而山玉兰、望春玉兰和玉兰叶片中小白菊内酯含量差异不显著。

2.1.2" 花蕾中小白菊内酯含量分析

对4种玉兰花蕾小白菊内酯含量的测定结果显示，在望春玉兰和广玉兰花蕾中均能检测到小白菊内酯，质量分数分别为0.88%和0.08%；而玉兰花蕾中未检测到小白菊内酯；山玉兰花蕾出峰的保留时间和标准品相差0.103，将山玉兰3个检测样品峰图和望春玉兰花蕾峰图合并比较发现，山玉兰花蕾中也不含有小白菊内酯（表1）。对望春玉兰和广玉兰花蕾小白菊内酯含量的方差分析结果表明，望春玉兰和广玉兰花蕾中小白菊内酯含量差异极显著（P＜0.001）。

注：不同大写字母表示不同种间中质量分数在0.05水平上差异显著; 不同小写字母表示不同组织中质量分数在0.05水平上差异显著。下同。Different upper case letters indicate the significant difference at 0.05 level in different species; Different lowercases indicate the significant difference at 0.05 level in different tissues. The same below.

2.1.3" 根皮中小白菊内酯含量分析

根系是植物次生代谢产物合成的主要器官之一。对4种玉兰根皮小白菊内酯含量测定发现，望春玉兰根皮中小白菊内酯质量分数高达5.10%；玉兰根系小白菊内酯质量分数较低，仅为0.72%；而广玉兰和山玉兰根皮中均未检测到小白菊内酯（表1）。方差分析结果表明，望春玉兰和玉兰根皮中小白菊内酯含量差异极显著（P＜0.001）。

2.2" 不同树龄、季节和产地望春玉兰根皮小白菊内酯含量变化

2.2.1" 不同树龄望春玉兰根皮小白菊内酯含量分析

除生长期外，树龄是影响植物次生代谢产物含量的又一重要因素。同一时间对不同树龄望春玉兰根皮小白菊内酯含量测定发现，根皮中小白菊内酯含量随着树龄的增加而增加，2、3和4年生望春玉兰根系小白菊内酯质量分数分别为2.43%、4.07%和4.31%。单因素方差分析结果显示，2年与3、4年生根皮小白菊内酯含量差异极显著（P＜0.001），而3年和4年生根皮小白菊内酯含量差异不显著。

2.2.2" 不同季节望春玉兰根皮小白菊内酯含量变化

植物生长期是影响次生代谢产物积累的主要因素之一。对不同月份望春玉兰根皮小白菊内酯含量测定发现，望春玉兰根皮小白菊内酯含量整体呈先上升后下降的趋势。在一个生长季节内不同月份小白菊内酯含量变化较大，其质量分数变化范围在3.51%～6.04%（图1）。从图1可以看出，望春玉兰根皮小白菊内酯含量在落叶后含量呈增加趋势，到次年2月含量达到最高值，随着4月初叶片萌发后，其含量总体呈不断降低的趋势，8月中旬含量最低。方差分析结果表明，根皮小白菊内酯含量最高的2月与前后两个时间点相比，小白菊内酯含量均达到差异显著水平（12月，P=0.038；4月，P=0.007）；虽然6月和4月相比，根皮小白菊内酯含量稍微上升，但是差异不显著；8月和6月相比根皮小白菊内酯含量下降达到显著差异水平（Plt;0.05）；10月根皮小白菊内酯含量高于8月，但差异均不显著。

2.2.3" 不同产地望春玉兰根皮小白菊内酯含量分析

通过分析表明，不同产地的望春玉兰根皮小白菊内酯含量存在一定的差异（表2）。不同产地望春玉兰根皮小白菊内酯含量从大到小依次为原产地（河南南召）gt;湖北襄阳gt;江苏南京gt;江苏新沂gt;浙江临安。单因素方差分析结果显示，引种栽培地江苏南京、新沂、湖北襄阳和原产地（河南南召）的望春玉兰根皮小白菊内酯含量差异不显著；而浙江临安引种栽培的望春玉兰根皮小白菊内酯含量和原产地（河南南召）以及引种栽培地江苏南京、江苏新沂和湖北襄阳差异均显著（P＜0.005）。

3" 讨" 论

植物次生代谢产物的合成通常具有物种、器官或者组织特异性。研究发现小白菊内酯在4种玉兰中呈现不同的模式。在广玉兰中，叶片小白菊内酯含量最高，花蕾含量较低，而根皮中不含有小白菊内酯。而在望春玉兰根皮中小白菊内酯含量最高，其次是花蕾中，叶片中的含量最低。这与菊属植物中小白菊内酯含量的研究结果存在较大差异。短舌匹菊中小白菊内酯主要存在于地上部分，在花中含量最高，其次是叶片中，而根系中含量极低或者检测不到。产生这种差异主要和植物器官的组织结构有关。Majdi等对短舌匹菊的花和叶片中小白菊内酯含量的研究发现，随着花瓣和叶片背面的腺毛数量增多而升高，青蒿素的含量也与黄花蒿（Artemisia annua）叶片腺毛的数量呈正相关，腺毛一般是植物产生和贮存各种次生代谢化合物的主要器官，望春玉兰花蕾中小白菊内酯含量较高可能与花瓣中也含有大量腺体有关。但望春玉兰叶片背面光滑，因此叶片中含量较低；而根皮中小白菊内酯存在较大的差别，这可能是由于木本植物和草本植物在进化过程中发生了特异性分化。

植物次生代谢产物含量除受遗传因素影响之外，树龄和采收期也是影响中药材产量与质量的主要因素之一。如谌金吾等对多年生的凹叶厚朴（M. officinalis var. biloba）根皮厚朴酚含量的研究发现，厚朴酚随着树龄的增长而逐渐增加，但7～13 a树龄含量变化明显，而13～26 a树龄含量增加不明显。本研究对不同树龄望春玉兰根皮小白菊内酯含量分析也发现，随着树龄的增加根皮中小白菊内酯也逐渐增加，但是3年生和4年生根皮小白菊内酯含量差异不显著。虽然8年生望春玉兰根皮小白菊内酯最高可达6.04%，但从收获根皮提取小白菊内酯的经济效益考虑，3年生收获根皮具有一定的合理性。中药材的质量还受采收期的影响，一般根及根茎类药材在秋、冬季节植物地上部分即将枯萎到初春发芽前采收最适宜。对不同生长季节望春玉兰根皮小白菊内酯含量变化的动态研究发现，2月其含量最高，这可能与落叶及冬季的降水条件有关。Fonseca等研究了干湿交替对菊花（Chrysanthemum morifolium）中小白菊内酯含量的影响，发现干湿交替从第2次恢复水分开始可以提高菊花中小白菊内酯含量。进入冬季后，降雨量减少，这种自然的干湿交替，可能是望春玉兰根系小白菊内酯合成和积累的主要因素之一。

植物生长地的自然条件和生态环境也是影响次生代谢产物含量的重要因素，“南药北种”和“西药东栽”会显著降低药用植物的药效，如陕西的箭叶淫羊藿（Epimedium sagittatum）种植到安徽，叶片中的淫羊藿苷从原产地的1.55%降低到0.37%。本研究对江苏南京和新沂、浙江临安和湖北襄阳引种栽培的望春玉兰根皮小白菊内酯与原产地（河南南召）进行比较，发现浙江临安引种的望春玉兰根系小白菊内酯含量和原产地差异显著，虽然湖北襄阳、江苏南京和新沂引种栽培的望春玉兰根系小白菊内酯含量略低于原产地，但是含量差异不显著。因此湖北襄阳、江苏南京和新沂可以引种栽植望春玉兰用于根皮小白菊内酯的提取。

本研究发现从云南昆明收集的山玉兰根皮中并未检测到小白菊内酯，仅在山玉兰叶片中检测到小白菊内酯，含量仅为0.06%，这与张泉等对山玉兰、玉兰的根皮提取小白菊内酯含量在2.0%～3.3％的结果存在较大差异。经过考证，张泉等收集的山玉兰根皮也来源于河南省南召县，而山玉兰主要分布于川西南、黔西南及云南，河南省南召县栽培的木兰科植物主要是望春玉兰，本研究测定玉兰根皮小白菊内酯含量也仅为0.72%，因此推测张泉等用于小白菊内酯提取的应该是望春玉兰而不是山玉兰或玉兰。

虽然望春玉兰根皮中小白菊内酯含量可达5%以上，且提取纯度较高，但是收获根皮一般为破坏性取样，也受根系生物量的限制。广玉兰叶片和望春玉兰花蕾小白菊内酯含量虽然不及望春玉兰根皮含量的11.5%～17.3%，但叶片和花蕾的生物量大，且每年均可采收，资料显示仅河南省南召县每年辛夷花蕾产量在1.8万t左右，这为小白菊内酯的提取提供了大量资源。然而比较广玉兰叶片、望春玉兰花蕾与望春玉兰根系的液相图谱，发现望春玉兰根皮中有两个峰，其中一个目的峰为小白菊内酯，含量在85%以上；另一个峰为小白菊内酯的前体木香烃内酯，但广玉兰叶片和望春玉兰花蕾的液相图谱中，除了小白菊内酯和木香烃内酯外，还有10多种未知物质。因此，广玉兰叶片、望春玉兰花蕾和望春玉兰根皮中提取相同质量的小白菊内酯，从望春玉兰根皮中提取小白菊内酯的纯度更高。望春玉兰花蕾入药主要用于提取挥发油和木兰脂素类物质，为了充分提高望春玉兰花蕾的产值，后续应加强花蕾中小白菊内酯的分离技术研究。

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（责任编辑" 吴祝华）