老年高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表达及其与心室重构的关系

徐双双 赵炜 谭志胜

摘要目的：探讨老年高血压病人神经调节蛋白1（NRG1）、可溶性信号素4D（sSema4D）、N末端脑利钠肽前体（NTproBNP）表达及其与心室重构的关系。方法：选取2019年5月—2022年6月收治的364例老年高血压病人为高血压组，364名健康老年人为对照组，高血压组根据是否伴左心室肥厚（LVH）分为LVH组与无LVH组，比较各组NRG1、sSema4D、NTproBNP水平，应用Pearson相关性分析法分析NRG1、sSema4D、NTproBNP与左心室质量指数（LVMI）、相对室壁厚度（RWT）的相关性，采用Logistic回归分析高血压合并LVH的影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析NRG1、sSema4D、NTproBNP预测高血压合并LVH的临床价值。结果：高血压组NRG1、sSema4D、NTproBNP高于对照组（P＜0.05）；LVH组病程、LVMI、RWT、NRG1、sSema4D、NTproBNP高于无LVH组（P＜0.05）；高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP与LVMI、RWT呈正相关（P＜0.01）；Logistic回归分析显示，病程、NRG1、sSema4D、NTproBNP均为高血压合并LVH的独立危险因素（P＜0.05）；NRG1、sSema4D、NTproBNP的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.725，0.752，0.811，三者联合的AUC为0.929。结论：老年高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表达均与心室重构有关，可作为预测心室重构的标志物。

关键词高血压；老年人；神经调节蛋白1；可溶性信号素4D；N末端脑利钠肽前体；心室重构

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.020

我国≥18岁人群高血压患病率为25.2%，其中老年人群患病率高达49%左右，成为慢性心力衰竭、冠心病、脑卒中等心脑血管事件最常见诱因之一，极大危害病人生命健康［1］。高血压可增加心脏前后负荷，引起心腔扩大、左心室肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH），即心室重构［2］。目前已知高血压和心室重构均是心脑血管不良事件的独立危险因素，当两者加权存在，将会显著增加心脑血管事件与死亡的风险，所以研究高血压心室重构具有重要意义［3］。神经调节蛋白1（neuregulin1，NRG1）在心血管和神经系统中广泛表达，NRG1可改善病人肺动脉压与心室舒张功能，并与脓毒症心功能不全的发生有关［45］。可溶性信号素4D（solubilitysemaphorin4D，sSema4D）参与炎症反应、血管内皮损伤等过程，随着扩张型心肌病病人心功能恶化，其水平逐渐升高［6］。N末端脑利钠肽前体（Nterminalprobrainnatriureticpeptide，NTproBNP）被认为是心力衰竭的一个标志物，治疗后NTproBNP降低提示心脏重塑的逆转和心室壁应力的改善［78］。本研究主要探讨老年原发性高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表达及对心室重构的影响，以期为临床防治老年高血压心脏靶血管损害提供参考。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2019年5月—2022年6月我院收治的364例老年高血压病人（高血压组）。纳入标准：老年高血压诊断参考《老年高血压的诊断与治疗中国专家共识（2017版）》［9］；年龄≥65岁；签署知情同意书。排除标准：继发性高血压；合并急性感染类疾病以及危及生命的急性疾病；癌症；单基因遗传性高血压；原发性醛固酮增多症病人。高血压组，女175例，男189例；年龄65～89（73.22±4.09）岁；体质指数19～26（23.49±1.06）kg/m2。另选取364名健康老年人为对照组，女180名，男184名；年龄65～90（73.58±4.14）岁；体质指数19～26（23.52±1.13）kg/m2。两组年龄、性别、体质指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2方法

1.2.1心室重构评估

参考《亚洲高血压合并左心室肥厚诊治专家共识》［10］，将高血压组根据是否伴LVH分为LVH组与无LVH组。

1.2.2NRG1、sSema4D、NTproBNP检测

1）主要仪器与试剂：酶标仪（美国Thamo公司S200型）；电化学发光免疫仪（RocheCobasE601型）；NRG1试剂盒（上海一研生物科技有限公司）；sSema4D试剂盒（上海信裕生物科技有限公司）；NTproBNP试剂盒（大连宝生物科技有限公司）。2）检测方法：于就诊时采集外周静脉血5mL，12000r/min离心10min，分离血清。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清NRG1、sSema4D水平，采用电化学发光法检测血清NTproBNP水平。

1.2.3超声心动图检测

采用超声心动图仪（PhilipsSONOS7500型），通过M型超声心动图、二维超声心动图、多普勒超声心动图评价心脏解剖结构、功能，记录左心室舒张末期内径、室间隔厚度、左心室后壁厚度，计算左心室质量指数（leftventricularmassindex，LVMI）、相对室壁厚度（relativewallthickness，RWT），其中LVMI（g/m2）＝{0.8×1.04×［（左心室舒张末期内径＋室间隔厚度＋左心室后壁厚度）3－左心室舒张末期内径3］＋0.6}/体表面积（m2），RWT＝（2×左心室后壁厚度）/左心室舒张末期内径。

1.3观察指标

1）比较高血压组与对照组NRG1、sSema4D、NTproBNP水平。2）比较高血压LVH组与无LVH组一般资料、NRG1、sSema4D、NTproBNP水平。3）分析高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表达与LVMI、RWT的相关性。4）分析高血压合并LVH的相关影响因素。5）分析NRG1、sSema4D、NTproBNP预测高血压合并LVH的临床价值。

1.4统计学处理

采用SPSS24.0软件进行统计分析。定性资料采用χ2检验；符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。应用Pearson相关性分析法分析NRG1、sSema4D、NTproBNP与LVMI、RWT的相关性，采用Logistic回归分析高血压合并LVH的相关影响因素，采用受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线分析NRG1、sSema4D、NTproBNP预测高血压合并LVH的临床价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1高血压组与对照组NRG1、sSema4D、NTproBNP水平比较

高血压组NRG1、sSema4D、NTproBNP水平高于对照组（P＜0.05）。详见表1。

2.2LVH组与无LVH组一般资料、NRG1、sSema4D、NTproBNP比较

LVH组病程、收缩压、LVMI、RWT、NRG1、sSema4D、NTproBNP高于无LVH组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.3高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表达与LVMI、RWT的相关性

高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP与LVMI呈正相关（r＝0.742，P＜0.01；r＝0.730，P＜0.01；r＝0.790，P＜0.01）；NRG1、sSema4D、NTproBNP与RWT呈正相关（r＝0.709，P＜0.01；r＝0.765，P＜0.01；r＝0.792，P＜0.01）。详见图1～图6。

2.4高血压合并LVH的影响因素分析

以高血压病人是否合并LVH为因变量，纳入年龄、性别、病程等一般资料以及NRG1、sSema4D、NTproBNP作为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示，病程、NRG1、sSema4D、NTproBNP均为高血压合并LVH的独立危险因素（P＜0.05）。详见表3。

2.5NRG1、sSema4D、NTproBNP预测高血压合并LVH的ROC曲线分析

绘制各指标预测高血压合并LVH的ROC曲线显示，NRG1、sSema4D、NTproBNP的ROC曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）分别为0.725，0.752，0.811，三者联合的AUC为0.929。详见表4、图7。

3讨论

高血压病人发生心室重构的机制当前尚未完全阐明，大多观点认为其发生与神经体液调节、血流动力学改变、心血管组织相关旁分泌或自分泌因子等有关，深入、细化掌握高血压心室重构的机制，对早期预测其发生风险、早期干预与预防等均具有积极意义［11］。

NRG1系表皮生长因子家族的一个成员，能通过旁分泌、自分泌途径，调控心肌细胞存活、功能、结构。NRG1能通过减少转化生长因子β合成，抑制心肌纤维化，并能直接作用于心室，抑制室壁增厚，从而改善心室重构［12］。给予外源性NRG1，可增强细胞周期活性，延缓心脏纤维化，并改善右心室压力负荷幼鼠的心脏功能［13］。本研究结果显示，高血压组NRG1高于对照组，且并发LVH病人NRG1进一步升高，这是高血压病人一种适应性或代偿性改变，以应对心脏前后负荷增加与心室增厚导致的心肌重量增加、心肌重构。且NRG1越高，说明病人病情越严重，因此，NRG1与LVMI、RWT呈正相关。可见靶向NRG1，有望成为防治高血压心室重构的一个新靶点，为促进病情良好转归提供了一个新思路。

sSema4D系跨膜糖蛋白分子，可结合内皮细胞、血小板、心肌细胞等表面的受体，参与免疫应答、心肌细胞凋亡、血管新生等。本研究发现，高血压病人sSema4D高于健康人群。杨蕾等［14］研究显示，高血压合并LVH病人sSema4D高于未合并LVH病人，是高血压病人发生心室重构的相关影响因素。本研究还发现，sSema4D与LVMI、RWT呈正相关，即sSema4D越高，高血压病人心室重构越严重。目前尚未完全阐明sSema4D的详细机制，结合资料分析，sSema4D升高可加重高血压病人的血管内皮功能障碍，影响病人血压水平，并进一步影响血流动力学，且sSema4D升高还与动脉粥样硬化有关，可引起冠状动脉狭窄、缺血，加重心肌损伤，从而导致高血压心室重构的发生［1516］。

NTproBNP与脑钠肽浓度保持一致，当心室容量负荷或心室壁压力增大时，可迅速诱导心肌细胞合成脑钠肽，以扩张动脉，抑制肾素血管紧张素系统的缩血管效应，从而减轻心脏负荷［17］。本研究显示，高血压组NTproBNP高于对照组，与既往研究结果［18］一致。且本研究还发现，高血压并发LVH病人NTproBNP高于无LVH病人，与LVH发生有关。Xie等［19］研究显示，与无心室重构病人相比，发生心室重构病人NTproBNP显著升高。白洁等［20］报道，NTproBNP与LVMI呈正相关，对判断病人远期发生心肌重构具有一定价值，本研究结论与之相似，因此，临床可通过检测高血压病人NTproBNP对病人发生心室重构的风险进行评估，从而进一步指导高血压病人的治疗，促进预后的改善。

由于NRG1、sSema4D、NTproBNP均与高血压合并LVH相关，故本研究进行了ROC曲线分析，结果显示，NRG1、sSema4D、NTproBNP的AUC分别为0.725，0.752，0.811，三者联合的AUC为0.929，提示单一指标中NTproBNP预测高血压心室重构的价值最高，将三者联合能进一步提高预测价值，因此，建议临床联合检测，以保证预测的可靠性。关杨等［21］的研究显示，NTproBNP预测慢性心力衰竭病人心室重构的AUC为0.951，本研究AUC与之不同，可见在不同疾病中，NTproBNP的预测价值不同，临床应用时应注意。

综上所述，老年高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表达均与心室重构有关，联合检测可作为预测心室重构的标志物，为临床防治心室重构以及心力衰竭提供参考。

参考文献：

［1］LIHL，DAIM，DENGZH，etal.OneyearchangeinrestingheartrateandsubsequentriskofhypertensioninhealthyChineseadults［J］.BloodPressureMonitoring，2021，26（1）：3945.

［2］YILDIZM，OKTAYAA，STEWARTMH，etal.Leftventricularhypertrophyandhypertension［J］.ProgressinCardiovascularDiseases，2020，63（1）：1021.

［3］YECY，WANGTJ，GONGJ，etal.DevelopmentofanomogramforscreeningtheriskofleftventricularhypertrophyinChinesehypertensivepatients［J］.JournalofClinicalHypertension，2021，23（6）：11761185.

［4］KANGW，CHENGY，WANGX，etal.Neuregulin1：anunderlyingprotectiveforceofcardiacdysfunctioninsepsis（review）［J］.MolecularMedicineReports，2020，21（6）：23112320.

［5］ADOR，MENDESFERREIRAP，MAIAROCHAC，etal.Neuregulin1attenuatesrightventriculardiastolicstiffnessinexperimentalpulmonaryhypertension［J］.ClinicalandExperimentalPharmacology&Physiology，2019，46（3）：255265.

［6］张玉霞，陈浩，张鸿，等.血浆Periostin蛋白、嗜铬粒蛋白A、可溶性Sema4D水平与扩张型心肌病慢性心力衰竭病人心功能分级和心室重构的相关性分析［J］.安徽医药，2021，25（12）：25142518.

［7］SCHMITTW，RHSH，BURGHAUSR，etal.NTproBNPqualifiesasasurrogateforclinicalendpointsinheartfailure［J］.ClinicalPharmacologyandTherapeutics，2021，110（2）：498507.

［8］MURPHYSP，PRESCOTTMF，MAISELAS，etal.Associationbetweenangiotensinreceptorneprilysininhibition，cardiovascularbiomarkers，andcardiacremodelinginheartfailurewithreducedejectionfraction［J］.CirculationHeartFailure，2021，14（6）：e008410.

［9］中国老年学和老年医学学会心脑血管病专业委员会，中国医师协会心血管内科医师分会.老年高血压的诊断与治疗中国专家共识（2017版）［J］.中华内科杂志，2017，56（11）：885893.

［10］孙宁玲，CHENJW，王继光，等.亚洲高血压合并左心室肥厚诊治专家共识［J］.中华高血压杂志，2016，24（7）：619627.

［11］SEGERSVFM，DEKEULENAERGW.Autocrinesignalingincardiacremodeling：arichsourceoftherapeutictargets［J］.JournaloftheAmericanHeartAssociation，2021，10（3）：e019169.

［12］LINYH，LIUHQ，WANGXB.Neuregulin1，amicrovascularendothelialderivedprotein，protectsagainstmyocardialischemiareperfusioninjury（Review）［J］.InternationalJournalofMolecularMedicine，2020，46（3）：925935.

［13］BOSSERSGPL，GNTHELM，VANDERFEENDE，etal.Neuregulin1enhancescellcycleactivity，delayscardiacfibrosis，andimprovescardiacperformanceinratpupswithrightventricularpressureload［J］.TheJournalofThoracicandCardiovascularSurgery，2022，164（6）：e493e510.

［14］杨蕾，祁生贵，孙秀媛.血清可溶性信号素4D、生长分化因子15、趋化素与原发性高血压患者左心室重构的相关性［J］.中华高血压杂志，2020，28（5）：439444.

［15］WUJH，LIYN，CHENAQ，etal.InhibitionofSema4D/PlexinB1signalingalleviatesvasculardysfunctionindiabeticretinopathy［J］.EMBOMolecularMedicine，2020，12（2）：e10154.

［16］GONGH，LYUX，LISZ，etal.sSema4Dlevelsareincreasedincoronaryheartdiseaseandassociatedwiththeextentofcoronaryarterystenosis［J］.LifeSciences，2019，219：329335.

［17］BAIJ，HANLN，LIUHB.CombineduseofhighsensitivityST2andNTproBNPforpredictingmajoradversecardiovasculareventsincoronaryheartfailure［J］.AnnalsofPalliativeMedicine，2020，9（4）：19761989.

［18］GRANDJEANA，COURANDPY，MOULYBERTINC，etal.Riskstratificationinhypertension：NTproBNPandRwaveinaVLleadcombinationbetterthanechocardiographicleftventricularmass［J］.JournalofHypertension，2020，38（1）：6572.

［19］XIEYT，DANGY，ZHANGFF，etal.CombinationofserumTIMP3，CA125，andNTproBNPinpredictingventricularremodelinginpatientswithheartfailurefollowingacutemyocardialinfarction［J］.CardiovascularDiagnosisandTherapy，2020，10（5）：11841191.

［20］白洁，李易，张忠波，等.血清NTproBNP、cTnI对AMI患者PCI术后左心室重构的预测价值［J］.中国急救复苏与灾害医学杂志，2020，15（12）：13751378;1383.

［21］关杨，刘新民，郭飞，等.血清多种标志物联合预测慢性心力衰竭患者心室重构及预后的临床研究［J］.心肺血管病杂志，2022，41（4）：338343.

（收稿日期：20221107）

（本文编辑郭怀印）

基金项目云南省卫生健康委基金项目（No.ZX20191021）

作者单位中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院（昆明650000）

通讯作者谭志胜，Email：nacheysmeigh@21cn.com

引用信息徐双双，赵炜，谭志胜.老年高血压病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表达及其与心室重构的关系［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（6）：10721076.