慢性肾脏病伴心房颤动病人口服抗凝药物选择的研究进展

李文平 黄斯利 郭红梅 张廷辉

摘要就不同阶段慢性肾脏病（CKD）病人口服抗凝药物的有效性及安全性、不同类型口服抗凝药物的优缺点进行综述。CKD伴心房颤动在临床中并不少见，与单纯性心房颤动相比有着更高的脑卒中、全身性栓塞和死亡风险。CKD时由于机体代谢异常，病理生理改变其口服抗凝治疗的安全性及有效性在不同CKD分期并不一致。

关键词慢性肾脏疾病；口服抗凝药物；心房颤动；华法林；综述

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.016

慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）是指各种原因引起的慢性肾脏结构或/和功能障碍（病史＞3个月），包括肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，eGFR）正常和不正常的肾脏病理损害，血液或尿液成分异常，影像学检查异常或不明原因eGFR下降（＜60mL/min）超过3个月。目前，全球CKD的患病率为11%～13%，而我国的CKD患病率为10.8%～11.3%［1］。CKD根据eGFR分为5期：eGFR≥90mL/min为1期；eGFR60～89mL/min为2期；eGFR45～59mL/min为3a期；eGFR30～44mL/min为3b期；eGFR15～29mL/min为4期和eGFR＜15mL/min为5期［2］。CKD5期又称为终末期肾病（endstagerenaldisease，ESRD），大多数ESRD病人需要肾脏替代治疗，如血液透析、腹膜透析或肾移植。

心房颤动（atrialfibrillation，AF）是最常见的心律失常之一，全球成人AF的患病率为2%～4%，我国成人AF的患病率在1.8%左右［3］。AF患病率随年龄增加而增长。由于AF与CKD存在着高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、心力衰竭等共同危险因素［4］，因此两者常呈共存状态。据统计CKD病人中AF的患病率为15%～20%，eGFR越低则AF的患病率越高；而40%～50%的AF病人存在不同程度的肾功能异常［5］。AF会导致脑卒中、全身性栓塞风险增加，当CKD伴AF时风险将进一步增加。CKD1～4期伴AF病人的脑卒中及全身性栓塞风险进一步增加46%～49%，ESRD则增加83%，而CKD伴AF病人总死亡风险将进一步增加60%～65%［6］。eGFR与缺血性脑卒中、全身性栓塞和死亡风险具有明显相关性［7］。此外，CKD伴AF病人的出血风险也高于无CKD的病人。Li等［8］的一项研究发现，与无CKD病人相比，轻度、中度、重度CKD病人的出血风险比分别为1.45，1.47和2.33。

大量研究证实，通过对高脑卒中风险人群进行口服抗凝治疗能明显降低脑卒中、全身性栓塞和死亡风险，口服抗凝治疗已成为AF病人管理的重要组成部分，无特殊情况时高脑卒中风险人群均应进行口服抗凝治疗［9］。CKD病人本身的病理生理改变在伴有AF时导致脑卒中、全身性栓塞和死亡风险均明显增高，更应该进行抗凝治疗。然而与之矛盾的是CKD病人出血风险也明显增高，加之部分经肾脏代谢的口服抗凝药物易于蓄积，限制了经肾脏代谢的抗凝药物的使用和增加了相关不良反应。口服抗凝药物在CKD伴AF病人中的有效性及安全性一直备受临床医生关注。现就不同阶段CKD病人口服抗凝药物的有效性及安全性、不良反应进行综述。

1华法林在CKD伴AF病人中的应用

1.1华法林在CKD伴AF病人中抗凝治疗的有效性与安全性

华法林在预防AF相关缺血性脑卒中、全身性栓塞和降低死亡风险方面的疗效已被大量的临床试验充分证实。在过去的几十年，华法林一直都是首选的口服抗凝药物。该药主要在肝脏内代谢，几乎不受肾脏代谢影响，因此理论上可以在CKD任何阶段使用。然而不同的CKD阶段使用华法林对预防缺血性脑卒中和全身性栓塞的有效性和安全性并非一致。一项纳入11项研究、48500例病人的荟萃分析显示，CKD1～4期病人使用华法林可降低缺血性脑卒中、全身性栓塞的风险［HR＝0.70，95%CI（0.54，0.89）］和死亡风险［HR＝0.65，95%CI（0.59，0.72）］，不增加大出血风险［HR＝1.15，95%CI（0.88，1.49），P＝0.31］［10］。同样在最近的两项样本量较大的荟萃分析中也得到一致的结论［11］。但Dahal等［10］研究发现，在ESRD伴AF病人中使用华法林并不能降低缺血性脑卒中［HR＝1.12，95%CI（0.69，1.82），P＝0.65］和死亡风险［HR＝0.96，95%CI（0.81，1.13），P＝0.60］，并且大出血风险增加［HR＝1.30，95%CI（1.08，1.56）］。在Randhawa等［12］纳入47480例ESRD合并AF病人的荟萃分析同样也发现，华法林不能降低缺血性脑卒中发生率和死亡率，而且明显增加颅内出血风险［HR＝1.49，95%CI（1.03，1.94）］。Agarwal等［13］的研究显示，在ESRD的AF病人中使用华法林抗凝反而增加缺血性脑血管意外（缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作）、出血性事件风险，不能降低死亡率。虽然缺乏临床随机对照研究的数据，就目前的观察性研究结果来看，对于CKD1～4期伴AF病人使用华法林能明显获益，能降低缺血性脑卒中、全身性栓塞和死亡风险，不会增加出血风险。而对于ESRD伴AF的病人使用华法林抗凝治疗并不能带来获益，且增加出血风险，因此使用华法林需慎重。

1.2与华法林相关的不良反应

1.2.1华法林在CKD病人中难以保持高质量的治疗目标范围内的时间百分比（timeintherapeuticrange，TTR）

华法林抗凝的有效性及安全性取决于TTR，而TTR又取决于国际标准化比值（internationalnormalizedrate，INR）的稳定性，通常TTR＞70%时华法林的抗凝最有效且最安全。由于华法林的本身药物特性要保持长期INR的稳定相对较困难，特别是在CKD病人中。Szummer等［14］发现当eGFR＜30mL/min时INR不易控制且波动大。Chantrarat等［15］分析了eGFR与TTR之间的关系，研究发现eGFR在45～59mL/min、30～44mL/min和＜30mL/min病人的TTR中位数分别为55.7%（34.9%，74.1%）、53.9%（32.8%，71.1%）和48.1%（29.0%，61.8%），CKD病人的eGFR越低其TTR值越低。eGFR＜30mL/min的AF病人在TTR＜60%时脑卒中和全身性栓塞风险高达8.5%，大出血风险高达17.9%，死亡风险高达17.9%。

1.2.2急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）/华法林相关肾病（warfarinrelatednephropathy，WRN）

有研究发现，20.5%的病人在服用华法林（INR＞3.0）后1周左右会出现以血尿、肌酐升高为特征的AKI，肾活检显示肾小球出血，肾小管损伤和肾小管内可见大量的红细胞及管型堵塞肾小管［16］，称之为WRN。该病通常在华法林超治疗效应的情况下出现，无CKD病史的发生率在16.5%左右，而CKD病人的发病率高达30%［17］。反复的INR＞3.0可多次出现AKI从而导致CKD或/和加速CKD的进程发展为ESRD。WRN会增加死亡风险，研究发现发生WRN的死亡率是无WRN病人的1倍［18］。直接口服抗凝剂（directoralanticoagulants，DOACs）也可导致AKI的发生，但华法林导致AKI的发病率明显高于DOACs，在所有的抗凝剂相关肾病中，华法林占比约68%，DOACs只占比约5%［19］。

1.2.3促进血管及心脏瓣膜钙化

血管及心脏瓣膜钙化在CKD病人中非常普遍，是CKD病人心血管疾病发病和死亡的主要原因之一。血管钙化与肾功能呈负相关［20］。CKD病人中的血管钙化与高磷血症、钙磷失衡、尿毒症毒素、慢性炎症、氧化应激等有关［21］。近年来，人们发现维生素K是激活血管壁钙化抑制剂的基质Gla蛋白和防止血管平滑肌细胞凋亡的生长停滞特异性6蛋白的重要辅助因子，CKD病人通常存在维生素K缺乏，加之服用华法林的病人不能额外补充维生素K，致使影响基质Gla蛋白的产生而导致血管钙化和动脉的僵硬度增加［22］。有研究显示，冠状动脉粥样硬化及钙化与服用华法林时间呈正相关［23］。

1.2.4导致骨质疏松和增加骨折风险

CKD时由于钙、磷、甲状旁腺激素、成纤维生长因子23和维生素D等代谢异常，会出现矿物质及骨代谢异常，致使骨量减少，骨质疏松，骨脆性增加易发生骨折［24］。研究发现维生素K同样也是参与骨形成的重要辅助因子，骨Gla蛋白在合成过程中需依赖维生素K谷氨酸羧基化，当服用华法林时该物质合成减少，将进一步加剧骨质疏松，增加骨折风险［25］。有研究显示，长期服用华法林的病人骨密度会降低，服用华法林时间越久骨质密度下降也就越明显［26］。将华法林更换为利伐沙班可观察到骨代谢相关标志物有所改善［27］。目前华法林对骨折的影响尚存在争议。He等［28］的一项回顾性队列研究却显示，华法林的骨折年风险较DOACs明显增加（1.53%与0.75%）。而Fiordellisi等［29］一项荟萃分析显示，与对照组或DOACs相比，长期服用华法林组的骨折风险并未增加，但女性［OR＝1.11，95%CI（1.02，1.21）］和老年［OR＝1.07，95%CI（1.01，1.14）］的骨折风险略有增加。

2DOACs

2.1DOACs在CKD伴AF中抗凝治疗的有效性与安全性

DOACs是一种新型的口服抗凝药物，通过阻断凝血级联反应过程中的某一关键环节而达到抗凝效果，DOACs包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯和直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。现已有多个临床随机对照试验证实DOACs在eGFR≥30mL/min（阿哌沙班eGFR≥25mL/min）的CKD伴AF病人中应用安全有效。在预防脑卒中、全身性栓塞的有效性方面不亚于甚至优于华法林，且不增加大出血风险，特别是颅内出血风险明显低于华法林，能降低CKD伴AF病人的死亡风险，已得到多个相关临床指南推荐。然而，对于eGFR≤29mL/min（阿哌沙班GFR≤24mL/min）的CKD4期及ESRD的病人，由于临床随机对照试验均排除了这类人群，DOACs疗效数据均来自观察性研究，目前DOACs的抗凝有效性及安全性还存在争议。在一项关于透析的AF病人服用达比加群酯或利伐沙班抗凝治疗的研究结果显示，与华法林相比，达比加群酯［HR＝1.48，95%CI（1.21，1.81）］和利伐沙班［HR＝1.38，95%CI（1.03，1.83）］增加因出血的住院率和死亡率［30］。在临床诊疗中常基于药物代谢动力学考虑较多选择阿哌沙班，然而一项回顾性队列研究显示，对于规律接受透析的ESRD伴AF病人，使用阿哌沙班与华法林的脑卒中和全身性栓塞风险差异无统计学意义［HR＝0.88，95%CI（0.69，1.12），P＝0.29］，但阿哌沙班的优势在于大出血风险明显降低［HR＝0.72，95%CI（0.59，0.87）］［31］。而在近期的一项研究中显示，使用阿哌沙班抗凝与未抗凝相比并不能降低主要转归（脑卒中、短暂性脑缺血发作、全身性栓塞）发生率［HR＝1.24，95%CI（0.69，2.23），P＝0.47］，反而增加致命性出血及颅内出血风险［HR＝2.74，95%CI（1.37，5.47）］［32］。在一项关于规律透析的AF病人应用DOACs的荟萃分析显示，DOACs抗凝的有效性和安全性方面并不优于华法林［HR＝0.90，95%CI（0.74，1.10），P＝0.32］，与未抗凝的病人相比反而增加了54%的脑卒中、全身性栓塞风险，同样大出血风险也增加［33］。虽然这些结果均来自观察性研究结果，但大多数研究均提示DOACs在ESRD伴AF病人中增加大出血风险，不能降低甚至增加脑卒中、全身性栓塞及死亡风险。目前有AXADIA（NCT02933697）、SAFED（NCT03987711）两个临床随机对照试验正在进行，拟明确DOACs和华法林在ESRD合并AF人群中的安全性和有效性。

2.2DOACs在CKD伴AF抗凝治疗中的优势

DOACs的缺点是大部分需要经肾脏代谢清除，对于中重度CKD病人需要根据eGFR进行剂量调整。与华法林相比，首先DOACs的药物代谢动力学稳定，能迅速吸收起效，不需要使用低分子肝素桥接，并且半衰期较短，较华法林能快速代谢。其次，DOACs抗凝效果稳定可靠，几乎不受遗传、食物、药物影响抗凝效果，并且不需要定期监测凝血指标，病人依从性好。再次，虽然DOACs与华法林同样存在由于抗凝过度所导致的AKI发生风险，但与华法林相比抗凝剂相关肾病的发生率更低。另外，DOACs不影响骨代谢，不会引起骨质疏松和骨折风险增加［34］。DOACs不会增加肝毒性，其风险低于华法林［35］。除此之外，研究还发现DOACs还具有抑制炎症和血管保护作用、肾脏保护作用。

2.2.1抑制炎症和血管保护作用

DOACs能抑制炎症细胞因子白细胞介素（IL）6、IL8、肿瘤坏死因子α（TNFα）、细胞间黏附分子1（ICAM1）和血管细胞黏附分子1（VCAM1）等表达，保护血管内皮细胞。能增强血管内皮细胞一氧化氮合酶的活性发挥舒张血管的作用［36］。DOACs还能减少凝血酶从而抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖。DOACs能通过上述3种途径参与抑制动脉粥样硬化的始动环节［37］。与华法林相比，DOACs不影响血管基质Gla蛋白和生长停滞特异性6蛋白的合成，不会促进CKD病人血管和瓣膜钙化［38］。有研究显示，将华法林更换为利伐沙班半年后脉搏波速度和动脉僵硬程度有所改善［39］。对eGFR45～15mL/min的CKD病人进行的一项回顾性研究显示，与华法林相比，利伐沙班可以延缓主动脉瓣和二尖瓣钙化的进展［40］。

2.2.2肾脏保护作用

CKD病人肾功能恶化与本身疾病的进展、AF发作和抗凝剂相关肾病相关，可加速CKD向ESRD发展的进程［41］。Hernandez等［42］研究发现，AF病人服用利伐沙班的AKI风险［HR＝0.83，95%CI（0.74，0.92）］低于华法林。与Coleman等［43］的研究结论大致相同。Vaitsiakhovich等［44］研究显示，与华法林相比，利伐沙班肾功能恶化风险明显降低［HR＝0.53，95%CI（0.35，0.78）］。在一项多中心、前瞻性队列研究显示，长期服用DOACs的病人eGFR下降要明显低于华法林，其中服用利伐沙班和达比加群病人的肾脏获益最为明显［45］。一项包括11项随机对照试验和3项观察性研究，涉及189483例病人的荟萃分析显示，服用DOACs降低了33%的肾损害风险，与华法林或阿司匹林相比，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班可分别降低36%、34%、27%的肾损害风险［46］。DOACs在肾功能保护方面的益处可能与降低AKI发生率，抑制血管炎症反应、保护血管内皮细胞及减少血管钙化等相关。

3小结

CKD1～4期伴AF的病人进行口服抗凝治疗能明显降低脑卒中、全身性栓塞风险，且出血风险并未明显增加，能为病人带来净获益，应进行口服抗凝治疗。然而ESRD伴AF的病人口服抗凝治疗的有效性和安全性从观察性研究的结果来看还有待商榷。在抗凝药物选择方面，鉴于华法林在CKD病人中的INR稳定性差、抗凝剂肾病发生率高和促进血管及瓣膜钙化等问题，建议优先选择DOACs。

参考文献：

［1］HILLNR，FATOBAST，OKEJL，etal.Globalprevalenceofchronickidneydiseaseasystematicreviewandmetaanalysis［J］.PLoSOne，2016，11（7）：e0158765.

［2］ADEERAL，PAULES，RUDYWB，etal.Kidneydisease：improvingglobaloutcomes（KDIGO）CKDWorkGroupKDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofchronickidneydisease［J］.KidneyInt，2013，3：1150.

［3］DUX，GUOLZ，XIASJ，etal.Atrialfibrillationprevalence，awarenessandmanagementinanationwidesurveyofadultsinChina［J］.Heart，2021，107（7）：535541.

［4］CARMENAR，ASCASOJF，REDONJ.Chronickidneydiseaseasacardiovascularriskfactor［J］.JournalofHypertension，2020，38（11）：21102121.

［5］MAGNOCAVALLOM，BELLASIA，MARIANIMV，etal.Thromboembolicandbleedingriskinatrialfibrillationpatientswithchronickidneydisease：roleofanticoagulationtherapy［J］.JournalofClinicalMedicine，2020，10（1）：83.

［6］TURAKHIAMP，BLANKESTIJNPJ，CARREROJJ，etal.Chronickidneydiseaseandarrhythmias：conclusionsfromakidneydisease：improvingglobaloutcomes（KDIGO）controversiesconference［J］.EuropeanHeartJournal，2018，39（24）：23142325.

［7］ARNSONY，HOSHENM，BERLINERSENDREYA，etal.Riskofstroke，bleeding，anddeathinpatientswithnonvalvularatrialfibrillationandchronickidneydisease［J］.Cardiology，2020，145（3）：178186.

［8］LIST，JIANGC，HEL，etal.Chronickidneydiseaseandrisksofadverseclinicaleventsinpatientswithatrialfibrillation［J］.JournalofGeriatricCardiology，2021，18（11）：867876.

［9］HINDRICKSG，POTPARAT，DAGRESN，etal.2020ESCguidelinesforthediagnosisandmanagementofatrialfibrillationdevelopedincollaborationwiththeEuropeanAssociationforCardioThoracicSurgery（EACTS）：thetaskforceforthediagnosisandmanagementofatrialfibrillationoftheEuropeanSocietyofCardiology（ESC）DevelopedwiththespecialcontributionoftheEuropeanHeartRhythmAssociation（EHRA）oftheESC［J］.EuropeanHeartJournal，2021，42（5）：373498.

［10］DAHALK，KUNWARS，RIJALJ，etal.Stroke，majorbleeding，andmortalityoutcomesinwarfarinuserswithatrialfibrillationandchronickidneydisease：ametaanalysisofobservationalstudies［J］.Chest，2016，149（4）：951959.

［11］MALHOTRAK，ISHFAQMF，GOYALN，etal.Oralanticoagulationinpatientswithchronickidneydisease：asystematicreviewandmetaanalysis［J］.Neurology，2019，92（21）：e2421e2431.

［12］RANDHAWAMS，VISHWANATHR，RAIMP，etal.Associationbetweenuseofwarfarinforatrialfibrillationandoutcomesamongpatientswithendstagerenaldisease：asystematicreviewandmetaanalysis［J］.JAMANetworkOpen，2020，3（4）：e202175.

［13］AGARWALMA，POTUKUCHIPK，SUMIDAK，etal.Clinicaloutcomesofwarfarininitiationinadvancedchronickidneydiseasepatientswithincidentatrialfibrillation［J］.JACCClinicalElectrophysiology，2020，6（13）：16581668.

［14］SZUMMERK，GASPARINIA，ELIASSONS，etal.Timeintherapeuticrangeandoutcomesafterwarfarininitiationinnewlydiagnosedatrialfibrillationpatientswithrenaldysfunction［J］.JournaloftheAmericanHeartAssociation，2017，6（3）：e004925.

［15］CHANTRARATT，KRITTAYAPHONGR.TheclinicaloutcomesofdifferenteGFRstrataandtimeintherapeuticrangeinatrialfibrillationpatientswithchronickidneydisease：anationwidecohortstudy［J］.CurrentProblemsinCardiology，2021，46（9）：100838.

［16］BRODSKYS，EIKELBOOMJ，HEBERTLA.Anticoagulantrelatednephropathy［J］.JournaloftheAmericanSocietyofNephrology，2018，29（12）：27872793.

［17］GLASSOCKRJ.Anticoagulantrelatednephropathy：it′stherealMcCoy［J］.ClinicalJournaloftheAmericanSocietyofNephrology，2019，14（6）：935937.

［18］DEAQUINOMOURAKB，BEHRENSPMP，PIROLLIR，etal.Anticoagulantrelatednephropathy：systematicreviewandmetaanalysis［J］.ClinicalKidneyJournal，2019，12（3）：400407.

［19］BRODSKYSV，SATOSKARA，HEMMINGERJ，etal.Anticoagulantrelatednephropathyinkidneybiopsy：asinglecenterreportof41cases［J］.KidneyMedicine，2019，1（2）：5156.

［20］HSUBG，TSAIJP.Vascularcalcificationofchronickidneydisease：abriefreview［J］.TzuChiMedicalJournal，2021，33（1）：3441.

［21］DUBEP，DERISOA，PATELM，etal.Vascularcalcificationinchronickidneydisease：diversityinthevesselwall［J］.Biomedicines，2021，9（4）：404.

［22］LEVYDS，GREWALR，LETH.VitaminKdeficiency：anemergingplayerinthepathogenesisofvascularcalcificationandaniatrogenicconsequenceoftherapiesinadvancedrenaldisease［J］.AmericanJournalofPhysiologyRenalPhysiology，2020，319（4）：F618F623.

［23］MIHAILARG.Warfarininvolvement，incomparisontoNOACs，inthedevelopmentofsystemicatherosclerosis［J］.BiomedicalPapersoftheMedicalFacultyoftheUniversityPalacky，Olomouc，Czechoslovakia，2022，166（2）：150154.

［24］CANNATAANDAJB，MARTNCARROB，MARTNVRGALAJ，etal.Chronickidneydiseasemineralandbonedisorders：pathogenesisandmanagement［J］.CalcifiedTissueInternational，2021，108（4）：410422.

［25］MARIETTAM，COLUCCIOV，BORIANIG，etal.EffectsofAntivitaminkoralanticoagulantsonboneandcardiovascularhealth［J］.EuropeanJournalofInternalMedicine，2020，79：111.

［26］MARQUESJVO，NALEVAIKOJZ，OLIVEIRAMF，etal.Trabecularbonescore（TBS）andbonemineraldensityinpatientswithlongtermtherapywithwarfarin［J］.ArchivesofOsteoporosis，2020，15（1）：102.

［27］LULLOLD，TRIPEPIG，RONCOC，etal.Cardiacvalvecalcificationanduseofanticoagulants：preliminaryobservationofapotentiallymodifiableriskfactor［J］.InternationalJournalofCardiology，2019，278：243249.

［28］HEN，DELL′ANIELLOS，ZHAISD，etal.Riskoffractureinpatientswithnonvalvularatrialfibrillationinitiatingdirectoralanticoagulantsvs.vitaminKantagonists［J］.EuropeanHeartJournalCardiovascularPharmacotherapy，2021，7（5）：389397.

［29］FIORDELLISIW，WHITEK，SCHWEIZERM.AsystematicreviewandmetaanalysisoftheassociationbetweenvitaminKantagonistuseandfracture［J］.JournalofGeneralInternalMedicine，2019，34（2）：304311.

［30］CHANKE，EDELMANER，WENGERJB，etal.Dabigatranandrivaroxabanuseinatrialfibrillationpatientsonhemodialysis［J］.Circulation，2015，131（11）：972979.

［31］SIONTISKC，ZHANGXS，ECKARDA，etal.OutcomesassociatedwithapixabanuseinpatientswithendstagekidneydiseaseandatrialfibrillationintheUnitedStates［J］.Circulation，2018，138（15）：15191529.

［32］MAVRAKANASTA，GARLOK，CHARYTANDM.ApixabanversusNoanticoagulationinpatientsundergoinglongtermdialysiswithincidentatrialfibrillation［J］.ClinicalJournaloftheAmericanSocietyofNephrology，2020，15（8）：11461154.

［33］SEELC，LEEHF，CHAOTF，etal.EffectivenessandsafetyofdirectoralanticoagulantsinanAsianpopulationwithatrialfibrillationundergoingdialysis：apopulationbasedcohortstudyandmetaanalysis［J］.CardiovascularDrugsandTherapy，2021，35（5）：975986.

［34］LAUWCY，CHEUNGCL，MANKKC，etal.Associationbetweentreatmentwithapixaban，dabigatran，rivaroxaban，orwarfarinandriskforosteoporoticfracturesamongpatientswithatrialfibrillation：apopulationbasedcohortstudy［J］.AnnalsofInternalMedicine，2020，173（1）：19.

［35］MAURAG，BARDOUM，BILLIONNETC，etal.Oralanticoagulantsandriskofacuteliverinjuryinpatientswithnonvalvularatrialfibrillation：apropensityweightednationwidecohortstudy［J］.ScientificReports，2020，10：11624.

［36］ELLINGHAUSP，PERZBORNE，HAUENSCHILDP，etal.Expressionofproinflammatorygenesinhumanendothelialcells：comparisonofrivaroxabananddabigatran［J］.ThrombosisResearch，2016，142：4451.

［37］MABLEYJ，PATELJP，SAYEDA，etal.Directoralanticoagulant（DOAC）mediatedvasodilation：roleofnitricoxide［J］.ThrombosisResearch，2019，176：3638.

［38］ELANGOK，JAVAIDA，KHETARPALBK，etal.Theeffectsofwarfarinanddirectoralanticoagulantsonsystemicvascularcalcification：areview［J］.Cells，2021，10（4）：773.

［39］HASIFICS，VREHUSKA，GERKEO，etal.ExtentofarterialcalcificationbyconventionalvitaminKantagonisttreatment［J］.PLoSOne，2020，15（10）：e0241450.

［40］NAMBAS，YAMAOKATOJOM，KAKIZAKIR，etal.Effectsonbonemetabolismmarkersandarterialstiffnessbyswitchingtorivaroxabanfromwarfarininpatientswithatrialfibrillation［J］.HeartandVessels，2017，32（8）：977982.

［41］CHENTH，CHUYC，OUSM，etal.Associationsofatrialfibrillationwithrenalfunctiondeclineinpatientswithchronickidneydisease［J］.Heart，2022，108（6）：438444.

［42］HERNANDEZAV，BRADLEYG，KHANM，etal.Rivaroxabanvs.warfarinandrenaloutcomesinnonvalvularatrialfibrillationpatientswithdiabetes［J］.EuropeanHeartJournalQualityofCareandClinicalOutcomes，2020，6（4）：301307.

［43］COLEMANCI，KREUTZR，SOODN，etal.Rivaroxaban′simpactonrenaldeclineinpatientswithnonvalvularatrialfibrillation：aUSMarketScanclaimsdatabaseanalysis［J］.ClinApplThrombHemost，2019，25：1076029619868535.

［44］VAITSIAKHOVICHT，COLEMANCI，KLEINJUNGF，etal.Worseningofkidneyfunctioninpatientswithatrialfibrillationandchronickidneydisease：evidencefromtherealworldCALLIPERstudy［J］.CurrentMedicalResearchandOpinion，2022，38（6）：937945.

［45］PASTORID，ETTORREE，LIPGYH，etal.Associationofdifferentoralanticoagulantsusewithrenalfunctionworseninginpatientswithatrialfibrillation：amulticentrecohortstudy［J］.BritishJournalofClinicalPharmacology，2020，86（12）：24552463.

［46］ZHANGC，GUZC，DINGZ，etal.DecreasedriskofrenalimpairmentinatrialfibrillationpatientsreceivingnonvitaminKantagonistoralanticoagulants：apooledanalysisofrandomizedcontrolledtrialsandrealworldstudies［J］.ThrombosisResearch，2019，174：1623.

（收稿日期：20220830）

（本文编辑郭怀印）

基金项目成都市医学科研课题（No.2021165）

作者单位成都市第八人民医院/成都医学院附属老年医院（成都610083）

通讯作者张廷辉，Email：544601911@qq.com

引用信息李文平，黄斯利，郭红梅，等.慢性肾脏病伴心房颤动病人口服抗凝药物选择的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（6）：10541058.