多形性日光疹的治疗现状与展望

栾雪玉,唐真真,邵开心,孙青

多形性日光疹 (polymorphic light eruption, PLE) 是最常见的特发性获得性光敏性皮肤病［1-3］。PLE好发于春季或夏初,20～30岁女性多发;皮损常在患者日晒后数小时或数天内出现,皮损形态多样,包括红斑、斑丘疹、丘疱疹、斑块或苔藓化等,自觉瘙痒;皮损通常在几天到几周内消退,消退后不遗留瘢痕［1-3］。PLE很容易复发,对患者的身心产生巨大的负面影响,显著降低患者的生活质量［1,4］。目前尚无PLE的治疗共识/指南,本文就近年来的治疗现状与展望进行综述。

1 传统治疗

1.1预防性治疗

1.1.1光保护措施 光保护措施对于 PLE 的预防至关重要。基本的光保护措施,包括避免暴晒,使用高紫外线防护系数的帽子和防晒服,以及应用具有高长波紫外线(UVA)和中波紫外线(UVB)防护能力的广谱防晒霜,可有效阻挡阳光［2-3,5-6］。轻度PLE患者使用光保护措施就可以获得很好的效果。

含有DNA修复酶的防晒霜,也可用于减轻PLE的症状［1,7］。这些酶可能是通过增强DNA修复和增加紫外线诱导的DNA光产物在紫外线暴露后的立即消除而发挥作用的［7］。有研究证实含有依克多因(一种来自嗜盐细菌的天然物质),可以有效预防UVA诱导的PLE,不过其具体防护效果还需要进一步的研究［8］。

1.1.2光硬化治疗 对于PLE的预防,更有效的是光硬化治疗［3,5-6,9］。光硬化治疗是一种脱敏疗法,通过多次小剂量紫外线照射,提高患者对日晒的耐受性,通常在初春开始［3,5,10］。作用机制与光诱导的免疫抑制、表皮增厚及色素增加等有关［3,9-11］。光硬化治疗主要包括补骨脂素光化学疗法(PUVA)、窄谱中波紫外线(NB-UVB)和宽谱中波紫外线(BB-UVB)［2-3,5-6］。其中临床上最常用的为NB-UVB,与PUVA相比,其致癌风险小,没有与摄入甲氧基补骨脂素相关的副作用,并且治疗后无需服用片剂或使用护目镜［10,12］。近些年来UVA1也被报道可以用于预防PLE,研究中7例接受UVA1治疗的PLE患者中有6例得到了临床改善,但是结果可能存在偏倚,且关于UVA1的副作用仍需观察［2,13］。

目前没有标准的PUVA或UVB治疗方案,通常起始剂量为 PUVA 最小光毒性剂量的 50% 或 UVB 最小红斑量的 75%,然后以 20% 的照射剂量递增,每周2～3次,持续4～6周［3,5］。有研究表明光硬化治疗后大部分患者可在整个夏天无PLE皮损且不需任何其他治疗［14］。在一项病例系列研究中,91%的受试者应用光硬化治疗有效且不影响下一年有效［15］。但光硬化治疗需每年多次去医院内治疗,患者依从性差［10］。

有文献报道与光硬化治疗相比,在度假或其他需要强烈日晒的活动之前,单次肌内注射糖皮质激素(glucocorticoids, GCs)具有很好的临床疗效且没有不良反应,更加廉价、简单、迅速［16］。但是目前关于这方面的报道很少,是否肌内注射GCs在预防PLE上更优,还需要更多的研究。

1.1.3其他 抗氧化剂可用作PLE复发的辅助预防［3］。作为一种自由基清除剂,β-胡萝卜素已被推荐用于预防性口服治疗,可以单独使用,也可以与番茄红素等一起联合使用［3,17］。一种热带蕨类植物的提取物Polypodium leucotomos已被证明具有有效的抗氧化和抗炎作用,可以有效预防PLE［3,18］。在防晒霜中添加其他抗氧化剂(如阿魏酸)增强了光保护能力,可以有效预防PLE［19］。烟酰胺也可用于PLE的预防,但具有剂量依赖性,需要较大剂量才能取得较好的疗效［20］。

1.2局部治疗

1.2.1糖皮质激素 局部外用GCs适用于轻度PLE患者,可以减轻炎症和瘙痒［3,5-6,9］。而且适用于一些特定部位的局部皮损［9］。与光疗或光化学疗法结合使用时,可以降低与治疗相关的皮疹的严重程度和发生率［9］。GCs是目前PLE局部治疗最常用的药物。

1.2.2维生素D3及其类似物卡泊三醇 维生素D3及其类似物对PLE具有预防和治疗效果［2-3,6］。维生素D3不足可以导致PLE患者的免疫调节功能受损,补充维生素D3有助于恢复患者的免疫系统,也可以防止紫外线诱导的DNA损伤并促进DNA修复［3,21］。

维生素D3的主要活性形式是1,25-(OH)2-D3,其类似物卡泊三醇具有免疫抑制特性［22］。在小鼠研究中,卡泊三醇的免疫抑制作用与紫外线照射的效果相当［22］。在一项13例患者的随机、双盲、安慰剂对照试验［23］中用卡泊三醇进行局部预处理,可以预防实验性光诱导的 PLE 病变。

1.2.3其他 他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂,可用于治疗PLE,与GCs效果相当且不良反应少,虽然价格稍高,但对于面部的皮损是较好的选择［24］。氟芬那酸丁酯是一种非甾体类抗炎药,用于多种皮肤病的治疗。氟芬那酸丁酯与GCs的疗效相当,但却没有糖皮质激素的副作用［25］。可以与羟氯喹［26］、糖皮质激素［27］、抗组胺药［25］等联合使用治疗PLE。有研究表明复方吲哚美辛酊联合开瑞坦治疗光敏性皮肤病的疗效远高于艾洛松联合开瑞坦,且副作用较少、安全性更高［28］。

1.3系统治疗

1.3.1糖皮质激素 系统应用GCs治疗主要推荐用于严重的 PLE 病例［3,5-6,9］。在一项随机对照试验中,研究者建议在发病之后4～5 d,使用泼尼松龙25 mg/d［29］。虽然必须考虑长期应用GCs的副作用,但在无禁忌症的情况下,可以建议偶尔发作PLE的患者使用［6,9］。

1.3.2抗组胺药 抗组胺药仅用于减少瘙痒,可用于瘙痒明显的PLE患者［2-3,5］。多与GCs等联用治疗PLE。

1.3.3羟氯喹 羟氯喹具有抗炎、抗菌、抗病毒和免疫调节的作用,可用于治疗包括PLE的多种皮肤病［30］。在一项应用羟氯喹治疗13例PLE患者的研究［31］中,实现了中度临床改善。之后在一项纳入了117例PLE患者的更大规模的临床试验中,使用羟氯喹治疗后68.9%的PLE患者临床反应良好或极好,44%的患者完全缓解,且副作用较小,几乎没有眼毒性风险［32］。

1.3.4免疫抑制剂 对于重度难治性PLE可以考虑使用免疫抑制剂硫唑嘌呤或环孢素［33-34］。建议对阳光极度敏感、防晒剂无效且不能耐受光疗的患者使用硫唑嘌呤［33］。环孢素可能对同时患有银屑病的患者有一定的益处［34］。然而文献中报道治疗成功的都是散发病例,且要注意其副作用。

1.3.5其他 有研究报道沙利度胺也可用于治疗PLE。在一项纳入 25 例PLE患者的病例系列研究中,报告了88%的患者疗效良好至极佳,但可能存在误诊情况［5］。且需要注意沙利度胺的严重副作用。最近一项研究表明除外用GCs、抗组胺药及润肤剂外,系统避光加用沙利度胺治疗PLE提高了治疗有效率,不良反应少,且反跳现象可控,为PLE的治疗提供了新的选择［35］。

2 新兴治疗

2.1生物制剂

2.1.1奥马珠单抗 奥马珠单抗是一种抗IgE单抗,用于治疗IgE介导的疾病。有文献报道使用奥马珠单抗治疗1例诊断为慢性自发性荨麻疹和多形性日光疹的患者,治疗后患者的病情缓解,即使在强光照射下也没有出现任何新发皮疹［36］。提示对于严重的难治性PLE,奥马珠单抗可能是有效的治疗方法。

2.1.2奈莫利珠单抗(nemolizumab) 奈莫利珠单抗是一种人源化单克隆抗体,靶向阻断IL-31受体A,当前的研究主要是关于治疗中至重度瘙痒的特应性皮炎和结节性痒疹［37-39］。鉴于IL-31在瘙痒发病机制中的可能作用,IL-31作为治疗靶点可能为剧烈瘙痒的PLE患者提供一种新的治疗方案［3,39］。

2.2阿法诺肽(afamelanotide) 阿法诺肽是一种可以用来治疗PLE的皮下控释植入剂,目前国内还没有上市［40］。阿法诺肽是一种α-黑素细胞刺激素类似物,可以与黑素皮质受体1结合,刺激黑素细胞增殖及真黑素对的产生,并且激活黑素细胞中的抗氧化和 DNA 修复途径［30,41］。在一项包括 36 例接受 20 mg 阿法诺肽治疗的 PLE 受试者的试点试验中,与安慰剂组相比,治疗组的皮肤症状有所减轻［41］。

2.3AKBA@ZnO纳米颗粒 乙酰-11-酮-β-乳香酸(AKBA)是一种从乳香植物中分离出来的乳香,可以通过调节炎症介质和活性氧的产生来保护皮肤角质形成细胞免受紫外线诱导的损伤［42］。ZnO纳米颗粒作为药物递送载体［43］。

AKBA@ZnO纳米颗粒不仅可以反射紫外线,还可以释放具有良好抗氧化和抗炎作用的AKBA,同时实现了紫外线防护和细胞保护［43］。AKBA@ZnO 纳米颗粒可以通过UV控制药物释放,且具有良好的生物相容性,在PLE治疗中具有巨大的潜力［43］。目前关于AKBA@ZnO纳米颗粒具体效果的研究尚不完善,在临床应用之前,还需要进一步深入研究。

综上所述,光保护措施是治疗PLE的基础,是轻度PLE患者的首选。光硬化治疗对于中重度PLE的预防更为有效。PLE的局部治疗以GCs为主,也可以使用卡泊三醇、他克莫司及氟芬那酸丁酯等。重度PLE患者可以全身应用GCs及免疫抑制剂,但要注意其副作用。对于重度难治性PLE,奥马珠单抗可能有效,但是还需要进一步研究来证实。除了口服抗组胺药之外,未来奈莫利珠单抗也可能用于治疗伴剧烈瘙痒的PLE患者。阿法诺肽及AKBA@ZnO纳米颗粒作为新型药物,也在PLE的治疗中也有巨大潜力。