2023年BASHH梅毒管理指南中神经梅毒相关注意事项解读

陈钊琪,柯吴坚

神经梅毒作为一种感染性疾病,是由梅毒螺旋体侵犯中枢神经系统引起的,可以发生在感染梅毒后的任何阶段［1］。神经梅毒的诊断迄今为止没有公认统一的金标准,其诊断需要综合分析临床症状、体征、血清学试验及脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)检测结果。近年来我国的梅毒发病率趋势呈上升状态。2004—2019年,我国梅毒报告的发病率平均每年增加约11.52%［2］。而神经梅毒的发病率也从2009年的0.21/10万增加到了2014年的0.31/10万［3］。2023年英国性健康与艾滋病协会(British Association for Sexual Health and HIV, BASHH)由Kingston教授联合十余位顶尖教授发布了最新的针对梅毒管理［4］的指南,该指南是在2015年英国梅毒指南［5-6］基础上进行更新。本文重点解读有关神经梅毒的分类、检测、诊断及治疗方面的注意事项,以期为我国临床医务人员在神经梅毒的早期预防、早期诊断及早期治疗提供帮助。

1 神经梅毒分类的注意事项

BASHH指南主要将神经梅毒归为两大类,即无症状神经梅毒和症状性神经梅毒,症状性神经梅毒又根据梅毒螺旋体侵犯结构不同细分为脑膜血管性神经梅毒和实质性神经梅毒。此外,眼梅毒及耳梅毒通常发生在梅毒感染的早期阶段,在我国［7］及美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)指南［6］中,明确规定耳梅毒及眼梅毒归属于神经梅毒,BASHH指南中未明确规定眼梅毒及耳梅毒的归属情况,但明确指明神经梅毒进行全面系统的神经系统检查时,必须包括眼及耳的相关检查。其未将眼梅毒和耳梅毒明确归入神经梅毒,可能是考虑到眼梅毒及耳梅毒患者CSF性病研究实验室实验(veneral disease research laboratory test,VDRL)敏感性过低［8］及CSF检查可能无异常有关［9］。早期与晚期神经梅毒主要以感染时间作为分期的依据,感染梅毒后2年内出现的神经梅毒称为早期神经梅毒,感染梅毒2年后出现的神经梅毒称为晚期神经梅毒。这与我国［7］对于早期与晚期梅毒的区分年限是相同的,但与美国CDC诊疗指南则有所不同,美国CDC梅毒指南以感染1年为界限来区分早期梅毒和晚期梅毒［6］。因此,采取不同的指南对该疾病进行诊疗时,在某些情况下,可能会出现诊断结果及治疗方案的不同。

1.1无症状神经梅毒 无症状神经梅毒在感染梅毒后的早期阶段及晚期阶段均可出现,主要特征是不伴有神经系统的症状及体征但出现了CSF实验室检测异常。

1.2症状性神经梅毒

1.2.1脑膜血管性神经梅毒 脑膜血管性神经梅毒是感染梅毒后潜伏期较长的神经系统并发症,多在感染后的5～10年发生,但有时可能发生在更早的阶段(如二期梅毒阶段),因此它通常不被认为是三期梅毒。脑膜血管性神经梅毒可表现为头痛、意识模糊、恶心呕吐、颈强直;其体征主要取决于血管损伤部位。脑膜血管性神经梅毒可引起感染性动脉炎,导致梗塞或脑膜炎症,严重者出现缺血性中风(最常见的是大脑中动脉区域)。而在神经系统症状出现数周或数月前可有前驱症状,表现为头痛、情绪不稳或失眠。

1.2.2实质性神经梅毒 ①麻痹性痴呆:常发生在感染梅毒的10～25年,继发于皮质神经元损伤,早期阶段表现为记忆力和认知功能逐渐下降、情绪不稳定、性格变化、精神异常,后逐渐进展为严重的痴呆、癫痫发作和偏瘫等;常见的体征包括构音障碍、肌张力减退、意向性震颤及反射异常。②脊髓痨:常在感染梅毒后的15～25年发生,是潜伏期最长的神经系统并发症,由脊髓后根及脊髓后索病变所致,主要特点是感觉性共济失调、闪电痛、瞳孔异常(阿-罗瞳孔)、反射消失、振动觉、位置觉受损、视神经萎缩、夏科(Charcot)关节病等。

1.3眼梅毒及耳梅毒 ①眼梅毒:几乎可累及眼的任何结构,最常见的是眼后葡萄膜炎及全葡萄膜炎并表现为视力减退,其他表现包括有视神经病变、角膜基质炎、前葡萄膜炎、视网膜血管炎等［10］。②耳梅毒:是听力损失的潜在可逆原因;主要表现为耳鸣、眩晕、听力受损(应该被视为神经梅毒神经系统症状或体征的一部分)［11］,严重的耳梅毒可导致永久性听力损失［6］。

2 神经梅毒检测的注意事项

BASHH梅毒指南明确指出对于梅毒血清学阳性且出现神经系统受累的临床证据(无论梅毒分期)的患者,均应进行CSF检查(包括眼科及耳科的检查),但除外眼梅毒及耳梅毒,因为在此情况下常不伴有CSF异常。尽管如此,但眼梅毒患者伴有神经系统受累比例可达37%,耳梅毒也可伴有脑膜炎及眼部受累［12］。因此,笔者认为对眼梅毒及耳梅毒患者进行CSF检查是有意义的,其价值在于可对CSF异常患者进行追踪以评估其治疗效果［9］。BASHH指南不推荐无神经系统症状的梅毒患者(无论是否合并有HIV)行常规的CSF检查,这与欧美［6, 13］指南、我国指南［7］主张的神经梅毒腰椎穿刺适应症及时机选择并不一致。我国主张合并有HIV的梅毒患者均应行CSF检查,且若梅毒患者经过规范的驱梅治疗后出现血清学异常或临床复阳,除外再感染后,应该行CSF检查。欧美则不建议对早期无症状神经梅毒进行常规CSF检查,同时指出对于无神经系统症状的三期梅毒,如心血管梅毒及梅毒树胶肿应该进行CSF检查。这与早期梅毒CSF异常并不少见有关,晚期梅毒CSF异常更可能预示着不良的神经系统并发症,此时行CSF检查才更具价值［14］。而对于神经梅毒的CSF检查一般包括CSF 蛋白量、CSF白细胞计数、CSF非密螺旋体试验(快速血浆反应素环状卡片试验, rapid plasma reagin test, RPR)、CSF密螺旋体试验(梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验,treponema pallidum particle agglutination test, TPPA)。不同指南对于CSF检查的选择时机及适应症的不同,一方面为统一全球神经梅毒的诊断带来了挑战,另一方面也影响着治疗方案的选择。这除了与各国对于神经梅毒的认识不同外,可能还与各国的医疗环境及医疗保障政策密切相关。有几点值得注意的是:

2.1腰穿前检查事项 在腰椎穿刺前必须进行眼底镜检查;如果发现神经系统问题,应要求进行脑部计算机断层扫描或磁共振成像［15-16］。

2.2血清RPR指导腰穿 梅毒血清RPR滴度可为是否进行腰椎穿刺提供指导,据Marra等［17］的研究,血清RPR滴度≥1∶32已被证明可预测与神经梅毒相符的CSF异常。

2.3特殊情况腰穿适应症 有学者建议对血清学治疗失败、血清固定、临床怀疑神经梅毒的无神经系统症状的患者行CSF检查［18］,但并无可靠数据支持,而在英国通常会让以上人群接受神经梅毒的标准治疗,这意味着CSF检查的结果并不会改变对于上述人群的管理决策(除非需要排除其他中枢神经系统疾病)［4］。但反之,如果患者症状无法得到改善,需要再次进行腰椎穿刺,那么进行基线脑脊液分析可能更有助于比较。

2.4眼/耳梅毒腰穿价值 患眼梅毒或耳梅毒的患者,无论CSF检查是否异常,均应接受标准的神经梅毒治疗［7］;但反过来说,腰椎穿刺具备一定的价值,即如果神经梅毒、眼梅毒、耳梅毒的CSF出现异常,可以通过追踪其变化来评估治疗效果。

3 神经梅毒诊断的注意事项

在神经梅毒的诊断方面,CSF检测结果无疑起着关键的作用［19］,但是神经梅毒的诊断缺乏金标准,没有单一的实验室检测可以诊断神经梅毒,同样的,CSF的结果也不能明确排除神经梅毒。神经梅毒的诊断需要综合考虑患者的临床症状、体征、血清学检测及CSF检测(CSF 蛋白量、CSF白细胞计数、CSF RPR、CSF TPPA)。

目前在全球范围内,CSF VDRL是大多数专家及学者所认可的神经梅毒诊断方法,这是由于CSF RPR/TRUST与CSF VDRL相比,其特异性较高但敏感性较低,在CSF VDRL为阳性时,CSF RPR可能为阴性。Zhu等［20］将排除其他中枢神经系统疾病后出现了神经系统症状,且在无血液污染情况下出现CSF TPPA阳性的患者纳入症状性神经梅毒;排除其他疾病后出现了CSF白细胞计数升高(≥10/μL)且在无血液污染情况下出现CSF TPPA阳性的梅毒患者纳入无症状性神经梅毒;而以上入组的患者HIV均为阴性,基于以上对神经梅毒的定义,该研究得出CSF VDRL的特异性显著低于CSF RPR/TRUST,而CSF VDRL敏感性高于CSF RPR/TRUST(P>0.05)的结果,因此他们建议可在HIV阴性人群中诊断神经梅毒时,将CSF RPR/TRUST作为CSF VDRL的替代检测方法。而Marra等［21］的一项研究也得出CSF RPR敏感性低于CSF VDRL(P>0.05)的结果,但得出了与Zhu等［2］不同的结论,Marra等［21］认为CSF RPR不可代替CSF VDRL,这可能是他们考虑到对神经梅毒的诊断而言,敏感性是关键的临床问题。而BASHH指南更认可Zhu等的研究结论,明确指出CSF RPR作为诊断神经梅毒的检测方法,主要是考虑到CSF VDRL的临床可操作性较低,CSF VDRL检测是需要当天制作试剂且2 h内使用,并且需要光学显微镜进行检测［22］。而我国［7］认为CSF RPR/TRUST可代替CSF VDRL,欧洲指南［13］也认可无法使用CSF VDRL时,CSF RPR可代替CSF VDRL作为诊断神经梅毒的检测方法,这可能是综合考虑CSF RPR与CSF VDRL的敏感性、特异性与临床可操作性的问题。而梅毒螺旋体的聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)目前未被证实可用于CSF检测,Marks等［23］在使用以CSF VDRL作为诊断神经梅毒的一项研究中发现,PCR的敏感性波动在40%～70%,特异性波动在60%～100%,BASHH指南不建议将PCR用于CSF常规的检测中。

符合神经梅毒的CSF诊断标准如下:①CSF 蛋白量:>0.45 g/L;②CSF白细胞计数:>5 μL(伴HIV阳性且未治疗时白细胞计数>20 μL;伴HIV阳性但经过抗逆转录病毒治疗、HIV病毒载量不可测或CD4+T细胞计数<200个/mm3时白细胞计数为6～20 μL);③CSF VDRL:阳性(+);④CSF TPPA:>1∶320。

但值得注意的是,神经梅毒患者虽然大部分会出现CSF异常情况,但也存在CSF白细胞计数正常的情况,如在实质性神经梅毒患者中,10%可不出现CSF白细胞计数升高［24］;而对于非神经梅毒患者,如HIV感染者也可能出现CSF白细胞计数升高的情况［25-26］。对于那些接受规范抗逆转录病毒治疗、血浆HIV病毒载量<40 CPs/mL和外周血CD4+细胞计数>200个/mm3的伴HIV感染的梅毒患者,其CSF白细胞升高更可能是由于神经梅毒引起的而非感染HIV引起。因此,诊断神经梅毒必须综合分析CSF常规、生化、血清学检测及临床特征。在诊断神经梅毒方面,CSF TPPA/TPHA的敏感性极高,若出现TPPA/TPHA阴性,患者极不可能是神经梅毒。但CSF TPPA/TPHA特异性不高,可能出现假阳性,这与免疫球蛋白从血清外渗到CSF中有关,但其滴度有助于区分神经梅毒主动产生的高抗体水平和血清外渗引起的低抗体水平。当CSF RPR阴性时,CSF TPPA/TPHA>1∶320有助于神经梅毒的诊断。

美国CDC指南［6］诊断标准:有神经系统症状和/或体征,同时CSF VDRL阳性(无血液污染),可作出神经梅毒诊断;若CSF VDRL阴性,但出现神经系统症状和/或体征、梅毒血清学实验阳性及CSF 白细胞计数和/或蛋白量异常,也应考虑诊断神经梅毒,此时,有必要使用CSF 荧光螺旋体抗体吸收实验(fluorescent treponemal antibody absorption test, FTA-ABS)作为附加的评价指标［14］。我国指南［7］对于神经梅毒的诊断标准如下:患者已确诊神经梅毒,有或无神经系统症状和/或体征,出现CSF白细胞计数≥5×106/L(伴HIV感染,>20×106/L)、CSF蛋白量>0.5 g/L且除外其他原因,符合下述任意一种情况即可诊断神经梅毒:CSF FTA-ABS、CSF VDRL(无法开展CSF FTA-ABS和CSF VDRL时可用CSF TPPA和CSF RPR/TRUST替代)。美国指南重点强调了神经系统症状及体征的重要性,结合CSF的检查,神经梅毒的误诊率低,但忽视了早期无症状神经梅毒的检测,漏诊率无法保证。我国则重视实验室的诊断,不强调神经系统症状及体征,强调CSF的梅毒血清学检测结果,降低了漏诊率。而BASHH指南也强调了症状性神经梅毒,但同样有给出部分无症状患者CSF检查的条件,一定程度下降低漏诊率,且允许CSF RPR代替CSF VDRL,这大大提高了临床的可操作性［14］。

4 神经梅毒治疗的注意事项

神经梅毒的治疗首选青霉素,青霉素浓度为0.018 mg/L时是有效的杀梅毒螺旋体浓度,而更高浓度的青霉素被认为有利于更快速杀灭梅毒螺旋体,0.36 mg/L时可达到最大消除效果。

BASHH指南明确了苄星青霉素G不用于神经梅毒治疗,其对血脑屏障的渗透性较差,可能无法达到脑脊液有效的杀梅毒螺旋体［27］浓度。大环内酯类药物由于其在全球范围内出现了耐药性及治疗失败,已不再被推荐作为治疗用药［28］。

BASHH指南推荐在治疗神经梅毒之前服用糖皮质激素作为预防性措施,以预防吉海氏反应及防止临床症状的恶化［29-30］。若在神经梅毒治疗过程中的任何时候中断给药超过14 d,建议重新开始整个疗程。所有的神经梅毒患者必须接受其他性传播疾病的筛查。建议在神经梅毒患者治疗完成后或全部皮损消退后2周内应避免一切形式的性接触。

4.1治疗方式选择 神经梅毒治疗常选择静脉注射而非口服,这是由于静脉注射可以最大限度的保障药物的生物利用度。而肌肉注射也是神经梅毒治疗的常用方式。

4.2治疗时间选择 神经梅毒在早期梅毒阶段,应该至少维持7～10 d的治疗,以覆盖大部分的密螺旋体的分裂期;而对于晚期阶段,其治疗疗程应该更长［4, 31］,因为晚期梅毒阶段梅毒螺旋体的分裂速度较慢。BASHH指南推荐神经梅毒的治疗周期为14 d,不区分神经梅毒是位于“早期”或“晚期”梅毒阶段,14 d的治疗周期可能是为了保证抗菌药物在晚期梅毒阶段有效杀密螺旋体的效果。

4.3治疗方案选择 在英国,最常用的两种治疗方案是肌肉注射普鲁卡因青霉素联合口服丙磺舒及静脉注射水剂结晶青霉素G,目前尚无学者研究两者之间的疗效差异,BASHH指南采用前者作为首选治疗。而欧美［6,13］则认为肌肉注射普鲁卡因青霉素联合口服丙磺舒的治疗方案存在弊端,即患者依从性不高,一方面是多次的肌肉注射青霉素给患者带来痛苦的感受,另一方面是患者因每日需口服4次丙磺舒而出现漏服、忘服。BASHH指南指出,在使用肌肉注射苄星青霉素作为治疗方案时,可用利多卡因稀释以缓解肌肉注射带来的痛苦感受,这在英国已经是被许可的治疗方案,由此期待在未来神经梅毒治疗中,是否可以在肌肉注射普鲁卡因青霉素时用利多卡因稀释,以此来缓解该治疗引起的患者的不良感受。

肌肉注射普鲁卡因青霉素180～240万U(1次/d)联合口服丙磺舒500 mg(4次/d),持续14 d。静脉注射青霉素 10.8～14.4 g(1次/d),每4 h注射1次,每次注射1.8～2.4 g,持续14 d。

4.4替代治疗方案选择 静脉注射或肌肉注射头孢曲松2 g(1次/d),持续10～14 d。口服多西环素200 mg(2次/d),持续28 d。口服羟氨苄青霉素2 g(3次/d)联合口服丙磺舒500 mg(4次/d),持续28 d。

4.5青霉素过敏的患者用药选择 青霉素过敏患者首选脱敏后再按照推荐治疗方案进行治疗。 其次是采用替代疗法,首选静脉注射或肌肉注射头孢曲松2 g(1次/d),持续10～14 d(青霉素与头孢曲松的交叉反应很小,可忽略不计,但有需要时仍应行β-内酰胺类皮肤过敏测试及脱敏治疗)。

4.6治疗前预防用药 为了防止出现吉海氏反应,应该在服用抗生素前24 h开始口服糖皮质激素,40～60 mg(1次/d),持续3 d。

4.7治疗后随访 神经梅毒的治疗效果主要是根据临床症状和/或体征的缓解或稳定及CSF异常的正常化来判别。治疗后6周～6个月应进行CSF随访,监测神经系统症状、体征、CSF蛋白量、白细胞计数及RPR滴度的变化。如果有必要,后续每6个月进行1次随访,直至CSF 常规及生化正常且RPR阴性［32］。Ceccarelli等［33］的一项研究结果显示,血清RPR滴度>1∶32对于预测无症状性神经梅毒的准确率可达62%,Marra等［34］认为血清RPR滴度正常化的患者,可正确预测神经梅毒治疗的成功并避免后续的腰椎穿刺。

5 眼梅毒及耳梅毒检测、诊断及治疗注意事项

5.1眼梅毒 眼梅毒是基于眼部症状及阳性的梅毒血清学检测结果并除外其他病因所作出诊断。二期梅毒、三期梅毒以及潜伏梅毒患者都必须进行临床眼科评估,若发现任何临床眼科体征,则必须进行眼底镜检查。一旦怀疑患者有眼梅毒,立即转诊并与眼科医生合作管理疾病。眼梅毒采取与神经梅毒一致的标准治疗方案。早期的糖皮质激素治疗,不仅可以预防吉海氏反应,还可以预防临床症状的恶化［35］,如黄斑病变,应该在服用抗生素前24 h开始口服糖皮质激素40～60 mg(1次/d),持续3 d。

5.2耳梅毒 耳梅毒是基于耳部症状(如新近发生的听力损伤、耳鸣、眩晕等)及阳性的梅毒血清学检测结果并除外其他病因所作出的诊断。耳梅毒是听力损失的潜在可逆因素,但严重的耳梅毒会造成听力的不可逆性损失。一旦怀疑患者有耳梅毒,应立即转诊并与耳鼻咽喉科医生合作管理疾病。耳梅毒采取与神经梅毒一致的标准治疗方案。 Marra［9］也建议除了抗生素治疗外,还应进行早期的糖皮质激素治疗,在服用抗生素前24 h开始口服糖皮质激素40～60 mg(1次/d),持续3 d。

6 中枢神经系统梅毒性树胶肿

晚期神经梅毒主要累及脑实质及脊髓,一般分类为麻痹性痴呆和脊髓痨。但晚期梅毒患者可能会患上一种罕见的中枢神经系统疾病,好发于大脑凸面及边缘系统。主要病理改变是炎性细胞浸润脑膜及临近脑实质形成肉芽肿［36］。神经梅毒树胶肿常被误诊为颅内恶性肿瘤［37］,其鉴别较困难,建议可采取组织病理活检来协助诊断,可在其肉芽肿性结构中观察到梅毒螺旋体或可通过聚合酶链式反应进行确诊,其正确诊断对于避免不必要的手术具有重要的意义。在前抗生素时代,晚期神经梅毒发病率较高,神经梅毒患者中超过1/3为晚期阶段,且脊髓痨是最常见的类型。然而,在抗生素时代,晚期神经梅毒发生率大大下降,尤其是脊髓痨,考虑与抗生素广泛应用于其他疾病有关［9］。

而近年来的一些病例报告［38-40］表明神经梅毒树胶肿并未完全消失,神经梅毒树胶肿患者可表现为头晕、头痛、肢体无力、癫痫发作、颜面抽搐、站立不稳、肢体麻木疼痛等。提示医生不应忽视这一疾病,需熟悉其诊疗手段。其潜伏期可长达1～46年,平均中位潜伏期为15年,呈炎性肉芽肿破坏性病变,除了可累及中枢神经系统,更常累及的器官是皮肤及骨［4］。

要诊断为神经梅毒树胶肿,应完善前文提到的神经梅毒有关的CSF检查以及头颅的核磁共振,有条件情况下可行病理手术活检,综合患者临床表现及辅助检查结果进行判断。其治疗方案可按照前文总结的神经梅毒的治疗方法即可。

7 结语

神经梅毒的诊断目前并不存在所谓的“金标准”,需要综合各个指标进行判断。然而,各个国家的指南在梅毒血清学检测方法、神经梅毒腰椎穿刺术的时机选择及治疗方面,存在着矛盾。BASHH指南认可CSF RPR替代CSF VDRL进行神经梅毒的诊断,考虑与CSF VDRL在英国可操作性低有关。BASHH梅毒指南还明确了腰椎穿刺的适应症,不推荐无神经系统症状的患者行常规CSF检查,而基线的CSF分析有助于治疗效果不佳的患者进行CSF的比较。在治疗方面,英国治疗神经梅毒的首选方案是普鲁卡因青霉素联合丙磺舒,这与欧盟及美国并不一致。而对于青霉素过敏的患者而言［41］,头孢曲松钠是有效的代替方案,因为头孢曲松在体外对梅毒螺旋体具有活性,且具有良好的血脑屏障渗透性。值得一提的是,BASHH指南指出,可用利多卡因稀释苄星青霉素以缓解肌肉注射带来的痛苦感受,那我们不妨期待未来在神经梅毒治疗中,是否可以在肌肉注射普鲁卡因青霉素时用利多卡因稀释,以此来缓解该治疗引起的患者的不良感受以提高患者依从性。2023年BASHH梅毒管理指南中有关神经梅毒的相关注意事项,为我国临床工作者提供了宝贵的建议及参考价值,有助于医务人员更深入更具体地了解神经梅毒诊疗过程中的细节。