吡非尼酮对心血管疾病的作用

赵磊 张静 孟显东 刘喜

目前我国心血管疾病（CVD）死亡是居民总死亡的首位原因，CVD现患人数约3.3亿，防治CVD已经变得越来越重要[1]。动脉粥样硬化（AS）是多灶性的炎症性疾病，是形成冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的基础，而炎症在冠心病的发生、进展中起着关键作用。心脏纤维化是心肌梗死后心力衰竭（HF）的关键病理变化，心肌纤维化后心肌不良重构是心脏功能障碍的关键因素，改善心室重构，可以有效预防及控制心肌梗死后HF的发生[2-4]。吡非尼酮（PFD）是吡啶酮类小分子口服药物，具有抗炎、抗纤维化、抗氧化作用，现已在欧洲、日本、美国和印度被批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF）[5]。韩国1项低剂量PFD治疗IPF的回顾性队列研究表明，PFD可减缓早、中、晚期IPF患者的疾病进展，且具有一定安全性，即使是较低剂量的PFD也有此作用[6]。

1 PFD的药理作用及可能的作用机制

PFD是合成小分子，结构类似于吡啶2,4-二羧酸酯，可在胃肠道中迅速吸收，半衰期约为3 h。它在肝脏中代谢，通过尿液（80%）或粪便（20%）排泄[5]。PFD在临床上最早用于治疗IPF，近年研究表明PFD在许多纤维化疾病中均可表现出抗纤维化特性，如心脏纤维化、肾纤维化、肝纤维化。目前对PFD抗纤维化的确切机制尚未完全明确，其可能通过抑制转化生长因子（TGF）信号表达、脂质过氧化、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）生成、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体生成、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成和慢性增强心脏L型Ca2+通道的作用等多种机制来发挥治疗CVD的作用。

1.1 降低TGF-β1表达水平

既往研究表明TGF-β1/Smad信号通路过度激活参与HF心肌纤维化和心室重构过程。通过抑制TGF-β1/Smad3通路信号转导，可减轻HF大鼠心肌细胞凋亡[7]。PFD显著减慢TGF-β信号转导，而TGF-β信号转导是肺和心脏纤维化的关键决定因素[8]。PFD以TGF-β1为靶点，通过降低TGF-β mRNA水平、直接抑制Ⅰ型胶原的表达、抑制肺成纤维细胞中热休克蛋白47的表达发挥抗纤维化作用，最终抑制TGF-β刺激的胶原蛋白合成[9-10]。由于肺、肾脏和心脏促纤维化途径类似，PFD在改善心肌纤维化方面可能与改善肺纤维化及肾纤维化有着相同或者相近的机制。PFD可通过抑制心脏纤维化，减轻心肌损伤，改善心室重构。

1.2 发挥抗炎作用

AS是CVD的主要发病基础，是许多严重血管疾病的基本病理状态，其特征在于脂质代谢紊乱。AS中内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞铁死亡参与AS的发生、进展[11]。有研究证实脂质过氧化诱导铁死亡参与AS形成[12]。临床上常用的他汀类药物主要有降血脂和稳定斑块的作用，而PFD有独特的抗AS作用。在动物模型中，PFD可以有效抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）依赖性线粒体脂质过氧化[13]。PFD还可以抑制促炎细胞因子生成，促进抗炎细胞因子的表达[14]。已有研究证实白细胞介素（IL）-1在促进AS过程中有着重要作用，IL-1与急性和慢性炎症反应有关[15-16]。PFD可以减少促炎细胞因子TNF-α和IL-1生成，增加抗炎细胞因子IL-10的表达，从而减轻炎症反应[17]。炎症反应在CVD的发生、进展、转归中发挥关键作用[18]，心血管系统的各种组织细胞损伤和病原侵入均可激活NLRP3炎症小体，活化的NLRP3炎症小体可以促进IL-1β和IL-18等炎症因子的产生，从而参与多种CVD的病理生理过程[19]。有证据表明PFD可以有效抑制NLRP3炎症小体表达，从而减弱IL-1β诱导的炎症反应和促纤维化反应，治疗高血压诱导的心肌纤维化，并有效改善左心室重构[20]。

1.3 抑制AngⅡ

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）对AS的发展具有重要推动作用，肾素和AngⅡ失衡可导致多种的慢性和急性疾病，阻断RAAS可有效治疗CVD。抑制RAAS对血管重构有积极影响，可以改善CVD临床结局。RAAS抑制剂可抑制血管炎症反应和氧化应激，改善内皮功能障碍，促进内皮细胞再生，从而对CVD的治疗发挥积极影响[21]。Yamazaki等[22]证实PFD能够显著抑制AngⅡ诱导的心室肥大，且可以减弱盐皮质激素受体的表达，有效治疗高血压引起的心脏肥大。PFD还可以激活肝脏X受体-α，抑制血管紧张素1型受体/丝裂原活化的蛋白激酶（AT1R/p38 MAPK）途径，减少AngⅡ生成，从而抑制炎症反应[23]。

2 PFD与CVD

2.1 PFD与冠心病

冠心病是AS引起的最常见器官病变，AS主要特征包括内皮损伤，脂蛋白聚集，单核细胞黏附、迁移及分化为巨噬细胞和泡沫细胞，平滑肌细胞聚集和增殖。Misra等[13]在心脏脂质过氧化绵羊模型中证实，PFD可有效抑制NADPH依赖性线粒体脂质过氧化，并通过其清除有毒羟基自由基，改善AS。同时，PFD可以通过抑制炎症小体生成和抑制AT1R/p38 MAPK途径减轻炎症反应[23]，达到改善AS的目的。

2.2 PFD与HF

HF是由心脏结构和（或）功能异常引起的临床综合征，诊断HF必须在结构和（或）功能异常的基础上有利钠肽水平升高和（或）心源性肺淤血或体循环淤血的客观证据[24]。然而，由于缺乏足够的循证医学证据，目前对于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）仍然缺乏明确治疗方案[25]。

Yamazaki等[22]证实PFD可以抑制AngⅡ诱导的小鼠心脏肥大。Van Erp等[26]证实长期给予PFD可改善杜氏肌营养不良症小鼠的心脏功能。在HFpEF中，心肌纤维化的发生与HF患者的不良结局关系密切。Lewis等[27]在PFD治疗HFpEF的Ⅱ期试验中证实，PFD可以有效抑制心室肥大和心室纤维化，最常见的不良事件是恶心、失眠和皮疹。Glassberg等[28]在PFD治疗IPF患者的3项Ⅲ期试验中发现，同时使用PFD和几种心血管抗凝药物（包括华法林等），PFD并未增加CVD患者出血的风险，同时抗凝药物也未对PFD的有益作用产生不利影响。PFD可以使HF患者获益，尤其是HFpEF患者，相比其他抗HF药物可能更安全。

2.3 PFD与高血压

血压水平与心血管风险呈连续、独立、直接正相关。脑卒中仍是目前我国高血压人群最主要的并发症，在冠心病并发症中也有明显上升趋势[29]。

Mirkovic等[30]建立醋酸脱氧皮质酮盐诱导的高血压大鼠模型，研究PFD和阿米洛利对大鼠心脏胶原沉积和心脏功能的影响，发现PFD在抑制心室肥厚的同时不降低收缩压，PFD可以逆转现有的胶原沉积并防止新的胶原沉积，抑制心肌纤维化并改善心脏功能。Yamazaki等[22]证实PFD能够显著抑制AngⅡ诱导的心室肥大，而且可以减弱盐皮质激素受体的表达，有效治疗高血压引起的心脏肥大。PFD可以通过对激素的调节来控制血压，进而预防高血压性心脏病，同时，PFD也可以改善肺纤维化，预防肺动脉高压。

2.4 PFD与心律失常

心房颤动（AF）是最常见的心律失常，其最严重的后果是脑栓塞和HF[31]。心房纤维化是AF的重要机制，尤其是在结构性心脏病的情况下，充血性心力衰竭（CHF）可引起明显的心房纤维化，是持续性AF的基础[32]。

Lee等[33]评估PFD对犬CHF模型中致心律失常的心房重构的影响，发现PFD可显著减轻致心律失常后心房重构和AF易感性。针对纤维化的药物可能在AF的治疗中发挥重要作用。Nguyen等[34]研究发现PFD可以降低大鼠心肌梗死模型中的总纤维化和非骨架纤维化，表明PFD可以直接改善心肌梗死后纤维化，在抑制梗死后瘢痕形成、改善左心室功能和降低心动过速易感性等方面发挥重要作用。Ramos-Mondrngón等[35]建立大鼠模型研究PFD相关离子通道，证实PFD可以增强L型Ca2+通道电流，其增强原因并非提高L型Ca2+通道的表达，而是促进Ca2+传导活性，可能与激活环腺苷酸（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信号转导有关。

2.5 PFD与心肌病

美国马里兰州贝塞斯达国家心肺血液研究所的1项PFD治疗肥厚型心肌病（HCM）的Ⅱ期临床试验表明，PFD可以减轻纤维化病变，改善重度HCM患者的左心室舒张功能障碍，提高劳动耐力以及改善心律失常[27]。

3 小结

PFD可以通过多种机制发挥治疗CVD的作用，有效改善心肌纤维化、AS，发挥抗炎作用和抑制心室重构，从而改善心功能。