甲状腺激素治疗心力衰竭的研究进展

李梓晗 刘园桥 司道远

心力衰竭（心衰）是一组由心脏结构和（或）功能异常引起的临床综合征，根据《中国心血管健康与疾病报告2021》[1]，在≥35岁的中国人群中，心衰患病率为1.3%，患者人数约为1 139万。尽管近年来治疗手段不断进步，心衰病死率及再住院率始终居高不下，探索心衰治疗的新靶点至关重要。除心血管疾病外，部分非心血管疾病也可导致心衰，其中甲状腺功能减退（甲减）已被证实与心衰的发生、进展和不良预后密切相关[2]。在心衰患者中，15%～30%的患者存在血清三碘甲状腺原氨酸（T3）降低[3]。心衰与甲减互相影响，互相促进，有研究认为补充甲状腺激素能够改善心衰患者的症状及预后，但其适应人群及治疗目标仍存在争议。

1 心衰与甲减的关系

1.1 甲减增加心衰发生风险

甲减包括各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗引起的全身性低代谢综合征，与心血管疾病关系密切。早在1878年，就有学者描述1例患有黏液性水肿的中年妇女的尸检结果，该患者心脏增大，并存在大量心包积液、动脉增厚、动脉粥样硬化等改变[4]。近年来研究显示，临床甲减引起的心衰往往表现为扩张型心肌病、心肌整体运动功能减弱、心脏收缩和（或）舒张功能减退以及心包积液等[5]。甲减促进心衰的病理机制可能包括心肌纤维化、小冠状动脉丢失、冠状动脉血流受损、心肌细胞形状改变、内皮功能障碍等[6]。

亚临床甲减被认为是临床甲减的前期阶段，通常缺乏明显的临床症状及体征，根据促甲状腺激素（TSH）水平又可分为轻度亚临床甲减（TSH＜10 mIU/L）和重度亚临床甲减（TSH≥10 mIU/L）。研究表明，与甲状腺功能正常者相比，亚临床甲减患者发生心衰的风险较高，尤其是当TSH≥10 mIU/L时，发生心衰的风险明显增加。Gencer等[7]对来自美国和欧洲6个前瞻性队列的25 390名研究对象进行荟萃分析，结果表明较高的TSH水平增加了心衰事件发生的风险，其中TSH≥10.0 mIU/L更为显著（HR＝1.86，95%CI：1.27～2.72）。然而Hyland等[8]评估了65岁以上老年人罹患心衰和心血管死亡的风险，结果表明亚临床甲减并未增加老年人发生心衰或心血管死亡的风险。该研究结论可能与纳入的中、重度亚临床甲减患者较少、排除了既往服用甲状腺激素的患者、研究人群为社区居民而非心血管疾病易感人群等有关。

1.2 心衰患者合并甲减预后较差

心衰的预后普遍较差，据China-HF研究[9]显示，住院心衰患者的病死率约为4.1%，在已经发生心衰的患者中，合并甲减或与心衰不良预后相关。De Matteis等[10]的回顾性研究分析了1 018例因急性心衰住院患者的院内全因死亡率，多因素Cox分析提示临床甲减（HR＝2.1，95%CI：1.4～3.2）与游离T3（fT3）＜1.8 pg/mL（HR＝3.4，95%CI：2.3～5.1）是住院期间全因死亡率的独立预测因素，提示T3或可用于该类患者的风险分层，同样的结论也见于其他慢性稳定型心衰患者、接受右心导管插入术的左室射血分数（LVEF）降低的心衰患者等[11-12]。

除血清T3外，有研究认为血清TSH值也可预测心衰患者的预后。Thayakaran等[13]通过1项观察性研究发现，TSH＞4 mIU/L组的死亡率高于TSH正常（0.4～4 mIU/L）组，此外，当TSH＞10 mIU/L时，患者发生心衰的风险显著增加。Iacoviello等[14]则认为TSH≥7 mIU/L的心衰患者死亡和因心衰恶化住院的风险增加，亚组分析显示年轻甲减患者的死亡风险更高。这提示相比老年人，甲减状态对年轻人群的影响或许更大。

鉴于上述结果，在临床中新诊断的急性或慢性心衰患者中都应常规进行血清T3、甲状腺素（T4）和TSH水平的筛查，及时纠正甲状腺功能障碍，从而进一步改善心衰患者的预后。

1.3 心衰与低T3综合征

低T3综合征或非甲状腺疾病综合征是指甲状腺疾病以外的其他原因引起的T3水平降低，其特征是血清T3明显降低，T4及TSH通常维持在正常范围内或略有下降，往往发生在严重的全身性疾病（如恶性肿瘤、重度营养不良、慢性心衰、肾功能衰竭、脓毒血症等）、外伤手术、心理应激以及药物因素等情况下。在心衰患者中，低T3综合征较为常见，可能与心肌细胞脱碘酶活性降低、甲状腺激素摄取减少、甲状腺结合蛋白水平降低、心肌细胞甲状腺激素受体表达改变、外周T4向T3转换改变、2型脱碘酶（D2）抑制导致T3生成减少、甲状腺激素膜转运体改变等原因有关[15]。Takahashi等[16]探究T3水平与心衰状态的关系，结果表明LVEF降低与血清低T3水平、高脑钠肽（BNP）水平和低fT3水平显著相关。

低T3综合征也提示预后更差。Sato等[12]回顾性研究911例甲状腺功能正常的心衰患者，指出低fT3组的心源性死亡率和全因死亡率较高（P＜0.01），低T3综合征可作为心源性死亡和全因死亡的预测因子。Fraczek-Jucha等[17]发现，心衰患者中低T3综合征患病率约为15.3%，生存分析显示低fT3患者的生存率较低（P＜0.001）。急性心衰失代偿期合并低T3综合征的患者1年全因死亡率也显著增高[18]。

由于低甲状腺激素水平与低代谢率相关，低T3综合征急性期的一系列变化最初被解释为机体减少能量消耗的保护机制，然而近来观点认为这是一种病理状态而需要及时干预。在心衰患者中，虽然低甲状腺激素水平可以减少氧耗从而对机体有益，但由于甲状腺激素在缺血后左室重构、维持心血管功能和线粒体完整性中的重要作用，心脏低甲状腺激素水平的净效应仍可能是有害的。由此可见，心衰状态可能会导致血清低T3状态，而血清低T3状态会进一步影响心衰患者的预后情况。

2 补充甲状腺激素治疗心衰的相关研究

鉴于甲状腺激素在心血管系统中的重要作用，以及TSH、T3等激素水平可能决定心衰患者的预后，学者提出常规抗心衰治疗联用甲状腺激素替代治疗的新思路。然而，甲状腺激素治疗的长期安全性和有效性尚不清楚。甲状腺激素替代治疗可以选择多种药物，包括人工合成的T3、T4以及甲状腺激素类似物。理论上T4治疗更符合人体生理规律，既往研究多采用T4替代治疗，但随后学者发现，心脏疾病中存在T4向T3的转化障碍，且常合并低T3综合征，故有研究开始尝试直接补充T3。此外，一些具有选择性靶点的甲状腺激素类似物，如3,5-二碘代甲状腺丙酸（DITPA）、甲状腺激素受体（TR）β1激动剂（如GC-1、KB-141）、TRα1激动剂等也可能用于后续临床试验。

2.1 合并亚临床甲减的心力衰竭

甲减患者需要补充甲状腺激素以维持正常甲状腺功能。及时、适量补充甲状腺激素有利于患者的心脏功能改善[5]。亚临床甲减是否应及时考虑补充甲状腺激素仍存在争议。

亚临床甲减患者在接受甲状腺激素替代治疗后，心功能参数可能出现逆转。1项回顾性研究分析了294例亚临床甲减患者补充左旋甲状腺素（LT4）前后的心脏形态和功能变化，结果表明与基线水平相比，补充L-T4后患者心输出量、LVEF和E峰值速度与A峰值速度的比值均显著增加，这提示补充L-T4可有效改善亚临床甲减患者普遍存在的心脏收缩和舒张功能障碍[19]。Dereli等[20]通过超声心动图证明亚临床甲减患者左房舒张末期容积增大，左房舒张功能受损，接受L-T4治疗后相关参数明显改善。有研究表明，L-T4治疗显著延缓了颈动脉内中膜厚度的增加，增强了血管舒张功能，提示L-T4替代治疗可改善亚临床甲减患者的内皮功能障碍，并产生长期有益的心血管效应[21]。另有研究认为L-T4替代治疗可以改善亚临床甲减患者的临床症状及部分心血管危险因素，如总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、内皮功能障碍等[22-24]。

已有小型随机对照研究涉及心衰合并亚临床甲减患者。Curotto等[25]给予心衰合并亚临床甲减患者激素替代治疗，治疗30 d后患者的6 min步行距离显著提升，差异为（58±11）m（P＜0.011）。1项持续随访6个月的前瞻性研究发现，心衰合并亚临床甲减患者在接受甲状腺激素替代治疗后，LVEF较对照组显著提升，不良心血管事件发生率显著降低[26]。国内1项多中心研究探究上述人群经过6个月甲状腺替代治疗后，6 min步行距离、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级、心血管死亡、因心衰再住院等指标有无改善，目前试验尚在进行中[27]。

有证据表明，在老年人群（＞80岁）中，TSH的干预界值已从4.5 mIU/L升高到7.55 mIU/L[28]。现有观点认为，TSH水平的轻微升高代表正常衰老而不是真正的甲状腺功能不全，对于这类TSH轻微升高的人群，应谨慎观察，尽量避免激素替代治疗。

由于亚临床甲减仅存在TSH异常，因此在决定治疗前必须排除能够短暂导致血清TSH异常的原因。2022年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心衰学会（AHA/ACC/HFSA）心衰管理指南[29]提出应对心衰患者常规检查TSH以优化管理，但并未说明不同TSH水平产生的影响。TSH与心衰发生、进展和预后的关系及以其为靶点进行治疗能否使患者获益仍存在争议。2013年，欧洲甲状腺协会关于亚临床甲减的管理指南提出，对65岁以下存在甲减症状且TSH＜10 mIU/L的患者，应考虑给予甲状腺激素治疗，即使没有症状，也应该对65岁以下且TSH＞10 mIU/L的年轻患者给予甲状腺激素替代治疗[30]。美国临床内分泌医师协会和美国甲状腺协会共同制定的临床实践指南中提出TSH＞10 mIU/L的65岁以上患者发生心力衰竭的风险增加，而65岁以下未接受甲状腺激素治疗的TSH＞10 mIU/L的患者具有更高的全因死亡率[31]。我国成人甲状腺功能减退症诊治指南推荐对于重度亚临床甲减（TSH≥10 mIU/L）患者给予L-T4替代治疗，对于轻度亚临床甲减（TSH＜10 mIU/L）患者，如伴有甲减症状、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，也应给予L-T4治疗[32]。

2.2 TSH正常的心衰

甲状腺激素对心血管系统有着广泛影响，低T3综合征是心脏病患者甲状腺激素代谢最常见的改变，部分学者由此提出能否在甲状腺功能正常或仅有低T3综合征的心衰患者中补充甲状腺激素以改善患者心功能及预后。然而目前尚无大型随机对照研究，现有结论具有争议。

对于单纯心衰患者，部分研究认为补充甲状腺激素可改善患者心功能。Badran等[33]将60例接受常规抗心衰治疗的特发性扩张型心肌病患者随机分为口服L-T4组和安慰剂组，结果表明所有接受L-T4治疗的患者的NYHA心功能分级，超声心动图参数包括左室舒张末期内径、左室收缩末期内径、二尖瓣反流严重程度、射血分数、纵向和周向的心肌应变均有显著改善。Chen等[34]通过meta分析探究扩张型心肌病患者补充甲状腺激素的安全性及有效性，结果显示激素治疗后患者LVEF、心输出量增加，左室舒张末期内径减小，提示在扩张型心肌病患者的常规抗心衰治疗中加入甲状腺激素可能是有效且耐受性良好的治疗选择。

对于心衰合并低T3综合征的患者，补充甲状腺激素对患者的症状及预后具有有益作用。Pingitore等[35]的小型随机对照研究表明，稳定的缺血性或非缺血性扩张型心肌病患者短期输注替代剂量的合成左旋三碘甲状腺原氨酸（L-T3）可抑制神经内分泌系统的启动及激活，改善心室功能障碍和左室每搏输出量。Amin等[36]认为口服T3可以显著提高心衰合并低T3综合征患者的LVEF、6 min步行距离。Shi等[37]通过meta分析评估甲状腺激素治疗对心衰合并低T3综合征患者的疗效，结果表明甲状腺激素替代治疗对心衰合并低T3综合征患者有效。然而，Holmager等[38]却认为对于只有适度收缩功能障碍和血清低T3水平的稳定型慢性心衰患者，持续口服T3可能没有益处。

现有研究多采用静脉或口服T4替代治疗，结果表明既往无甲状腺疾病的患者也可能通过补充甲状腺激素获益，这为心衰患者的治疗和管理提供了新的思路。近年来关于T3替代治疗的研究增加，但鉴于T3半衰期较短，剂量较难掌握，易引起血清水平的波动，且在骨代谢和整体安全性方面尚无明确的临床资料，故现有指南并不支持单独应用L-T3作为甲减的替代治疗药物，部分新型甲状腺激素类似物仍需进行深入临床研究。

3 小结

心衰与甲减关系密切，互为因果。不论是临床甲减还是亚临床甲减，都可能会在一定程度上增加心衰的发生率。同时，心衰也可能导致血清T3水平下降，心衰患者一旦合并甲减往往预后较差。虽然目前心衰合并亚临床甲减患者采用甲状腺激素替代治疗能否获益尚存在争议，但是在某些亚组分析中仍可以观察到替代治疗的有益作用。结合相关临床研究和指南，年龄＜65岁、TSH较高（TSH≥10 mIU/L）、具有甲减的相关症状、TPOAb阳性、血脂异常、患有动脉粥样硬化性疾病、存在心血管疾病易患因素等的患者更可能从中获益[30,32]。甲状腺激素替代治疗的剂量尚未统一，欧洲甲状腺协会（ETA）指南认为普通患者应根据体质量，每日补充T4 1.5 µg/kg，而合并心脏病的患者应从小剂量（25～50 μg）起始，每14～21 d增加25 μg直至目标剂量[30]。目前，多数随机对照研究倾向于补充甲状腺激素替代治疗应从小剂量（12.5 μg）起始[26-27]，服用2个月后再次检测血清TSH水平以调整激素剂量，此后定期复查。未来尚需要进一步研究以明确激素替代疗法在预测心衰风险及改善心衰患者预后方面的作用，进而完善心衰患者的管理与治疗方案。