射血分数中间值的心力衰竭研究动向与新视角

武菲 张英谦

心力衰竭（心衰）是心功能不全、容量或压力超负荷引起的综合症状，表现为生长迟缓、进食困难、呼吸困难、运动不耐受和疲劳，与循环、激素和神经递质异常有关，预后较差[1]。左室射血分数（LVEF）通常由超声心动图测量，它是心衰诊断、定性、预后、患者分诊和治疗选择的依据。20世纪80年代，有学者在临床试验中引入了“LVEF保留型”心衰的概念，LVEF就成为对心衰患者分类的主要依据[2]。临床试验、社区研究和心衰患者的登记中，用于定义心衰类型的LVEF阈值存在着很大差异。因此，基于对LVEF的测量及各种临床试验的开展，2016年欧洲心脏病学会（ESC）将心衰患者分为射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF＜40%）、射血分数中间值的心衰（HFmrEF，LVEF 40%～49%）、射血分数保留的心衰（HFpEF，LVEF≥50%）[3]。随着ESC正式将HFmrEF纳入指南，心衰的分类及治疗起了巨大变化。

1 流行病学

西方国家心衰发病率约为2%[4]，回顾性分析中观察到儿童的心衰患病率从0.87/100 000增长至7.4/100 000[5]。HFpEF的LVEF数值是正常的，存在漏诊的可能，因此，HFmrEF的发病率可能比HFpEF低。LVEF测量存在误差和变异，且与HFrEF患者相比，HFmrEF患者的症状较轻，临床医师可能漏诊此类患者。HFmrEF在心衰人群中的占比约为7%～25%[6]。有研究在HFmrEF预后的系统性回顾及meta分析中发现，HFmrEF约占全部心衰的16%[7]。

2 临床特征

在美国的心衰患者中，HFmrEF患者在年龄、体重指数（BMI）、高血压、心房颤动患病率等方面与HFpEF的特征相似，而在性别分布上与HFrEF更为相似，均以男性为主，且与HFpEF相比更易患缺血性心脏病[8]。ESC心衰长期登记处的统计表明，HFmrEF与HFrEF临床特征更为接近，相较于HFpEF，HFmrEF组患者年龄更小，男性更多，更容易发生缺血性病理改变[9]。HFmrEF和HFrEF均与较高的冠状动脉疾病发病率和新发缺血性心脏病有关[10]。PARADIGM-HF研究[11]显示，HFmrEF患者的BMI介于HFrEF和HFpEF之间，其平均值或中位数≥30 kg/m2。Streng等[12]研究发现，HFmrEF患者的糖尿病、脑梗死、贫血、肥胖的发病率在HFrEF和HFpEF患者之间。

3 发病机制

导致HFmrEF及HFpEF冠状动脉微血管炎症的原因有合并症、活性氧产生、一氧化氮生物利用度有限、蛋白激酶G活性低和舒张功能障碍。非心脏代谢炎症如肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高血压也在HFpEF和HFmrEF患者的发病机制中起着重要作用[13]。缺血引起的组织损伤和坏死可导致心脏抗原的释放，诱发局部和全身的炎症反应，在HFmrEF中更为常见[14]。心肌细胞受损也是导致HFmrEF原因之一。在西班牙的1项关于多种生物标志物的研究发现，HFmrEF患者的肌钙蛋白T水平是HFrEF患者和HFpEF患者的2倍，而在HFpEF患者中生长刺激表达基因2蛋白和胱抑素C的水平明显高于HFmrEF患者[15]。心肌纤维化在心衰的发生和进展中起着关键作用，在HFmrEF和HFpEF患者中，通过心脏磁共振成像（CMR）和心内膜活检已证实心肌纤维化的存在[16]。值得注意的是，反映心脏纤维化程度的T1和T2加权图像在HFmrEF人群中明显增加[17]。在常氧条件下，心脏中95%以上的三磷酸腺苷由线粒体的氧化磷酸化产生，这表明线粒体在能量生产中发挥着重要的作用[18]。Haykowsky等[19]进行的1项研究表明，在HFmrEF患者和HFpEF患者中，运动时间、峰值功率输出、一氧化碳、动脉-静脉氧差和运动峰值耗氧量都明显减少，可能意味着氧气输送和产生能量的系统之间存在功能障碍。

4 转归

在心衰研究中，LVEF的数据是静态的，实际上，由于治疗的效果或心衰的自然发展，LVEF是可以改变的。一些HFmrEF患者可能由于急性事件（如缺血事件）转变为HFrEF，反之其他HFmrEF患者可能经过治疗转变为HFpEF[20]。1项100例HFpEF患者转归的研究中，出院后进行EF评估，在平均31.5个月的随访中，11%的患者进展为HFmrEF[21]。1项126例HFpEF患者的前瞻性研究中，9.5%的患者进展为HFmrEF，仅1.6%的患者进展为HFrEF，这表明在HFpEF患者中，LVEF可能随着时间的推移保持稳定[22]。1项瑞典的心衰患者回顾性分析中，大约33%的HFmrEF患者转变为HFrEF，大约25%的HFmrEF患者转变为HFpEF，其中女性、较轻的心衰和合并症与LVEF值增加有关，糖尿病、缺血性心脏病、严重的心衰与LVEF值减少有关[20]。

5 预后

HFmrEF准确的预后判断对患者、家庭、医疗机构做出相应的治疗决定和优先选择非常重要，对医疗资源分配和试验开展也很重要。在观察性研究和大型登记研究中发现，HFmrEF或HFpEF患者的不良心血管结局风险低于HFrEF患者。相比之下，高龄或有合并症的HFmrEF或HFpEF患者的非心血管事件的风险比HFrEF患者更大[23]。有研究发现，HFrEF的全因死亡率高于HFmrEF和HFpEF，也有学者指出，HFmrEF的全因死亡率低于HFpEF和HFrEF，但也有研究发现，三者全因死亡率相似[8]。如在ESC心衰长期登记处，HFmrEF患者1年死亡率与HFrEF和HFpEF的死亡率相当，而HFrEF、HFmrEF、HFpEF患者的住院率分别为14.6%、8.7%、9.7%[9]。Wehner等[24]对心衰、二尖瓣反流、左室壁增厚、贫血等情况进行评估后发现，LVEF＞65%的患者死亡率反而增加，这表明LVEF值与死亡率呈U型关系，这一观察可能为LVEF超正常的心衰（HFsnEF）亚型奠定基础。在CHARM大型研究试验[25]中，随访3年时HFmrEF患者的全因死亡率为15.8%，与其他慢性心衰患者登记处的估计值（7%～34%）相比较低。此外，HFmrEF或HFpEF患者因心衰住院或死亡的风险比HFrEF患者低，在HFpEF人群中，非心血管不良结局的风险总体较高。值得注意的是，继发性二尖瓣反流与左心室扩大程度及LVEF值有关，无论LVEF值如何，似乎都与预后不良有关，而且在HFmrEF中的预后作用比HFrEF更大[26]。相比之下，继发性三尖瓣反流在HFmrEF中的预后作用尚不明确，而右心室功能障碍被证明是心衰不良预后的预测因素[27]。

6 治疗

2021年ESC指南中推荐HFmrEF的治疗方法是依据HFpEF的证据，而不是HFrEF的证据，然而在临床工作中，HFmrEF的治疗更接近HFrEF的治疗[28]。β受体阻滞剂可降低HFmrEF患者的死亡率。由11项临床试验组成的meta分析结果显示，在不考虑病因的情况下，β受体阻滞剂可使LVEF为40%～49%的亚组中心血管死亡率减半[29]。CHART-2研究[30]显示，在慢性心衰患者中，β受体阻滞剂可改善HFmrEF及HFrEF患者死亡率，而在HFpEF患者中没有明显差异。在2022年美国心脏病协会（AHA）更新的临床实践专家共识中，建议有症状的HFmrEF患者可以使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物以降低其心衰住院和CV死亡的风险[31]。与坎地沙坦相关的CHARM试验中表明，坎地沙坦可降低HFmrEF患者首次及再次住院率，而在HFpEF患者中没有显著的疗效。由此表明，在LVEF＜50%时，坎地沙坦可改善HFmrEF患者的预后[25]。1项包含11项随机对照试验4 539例患者的meta分析发现，螺内酯可减少HFmrEF和HFpEF患者的住院次数及脑钠肽水平，并改善纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级，减轻心肌纤维化，高钾血症是螺内酯需警惕的不良反应[32]。与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦在降低HFrEF患者的死亡和住院风险方面效果更好，但它在HFmrEF和HFpEF患者中的效果仍不清楚。2019年的PARAGON试验[33]筛选了4 796例LVEF≥45%、同时伴有心衰临床症状脑钠肽水平升高和心脏结构异常的患者，给予沙库巴曲缬沙坦或缬沙坦治疗，经过35个月的随访，发现沙库巴曲缬沙坦对HFmrEF患者的总住院率及CV死亡率没有明显益处。2022年AHA提出，对于合并2型糖尿病或心血管疾病的HFmrEF患者，可以考虑使用钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂来预防心衰相关的再住院[31]。心脏收缩力调节器（CCM）是通过植入脉冲发生器治疗心衰的方法，可在心脏的绝对不应期间传输脉冲以增强右心室收缩能力，左室收缩功能不全（LVEF 25%～45%）且QRS复合波狭窄（＜130 ms）的患者，可以考虑使用CCM[34]。LVEF值35%～45%的心衰患者和部分LVEF值40%～49%的HFmrEF患者使用CCM比LVEF值＜35%的患者临床获益更多。这些发现表明，对于LVEF值较高的心衰患者，特别是那些涉及到Ca2+处理、细胞骨架稳定性、过度激活自主神经系统等病因学机制的患者，可以考虑使用CCM[35]。

7 小结

自2016年ESC提出HFmrEF概念以来，HFmrEF的机制、流行病学和治疗等方面引起了研究人员越来越多的关注。然而，目前对于HFmrEF的病理生理学及相关的临床试验数据尚不充分，而且HFmrEF的有效治疗方法也仍不足，未来仍需要进一步的研究和探索，以便更好地理解其确切的病理生理机制以及这些机制如何影响预后。