ω-3多不饱和脂肪酸在高血压中的作用机制及临床应用前景

赵瑞芳 白春林

高血压是心血管疾病的重要危险因素，患病率逐年上升[1]。《2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究》提出，心血管疾病是导致960万男性和890万女性死亡的根本原因，约占全球死亡人数的1/3，中国的心血管疾病死亡人数居于首位，在归因风险中，高血压和低密度脂蛋白胆固醇升高分别排在第一位和第三位[2]。

高血压的主要特征是血管舒张功能受损，涉及多种血管舒张机制障碍[3]。药物治疗在高血压的防治中占主要地位。体育锻炼、控制体质量、健康的饮食习惯等生活方式的干预可以预防和辅助治疗高血压[4]。生活方式的改善是高血压防治的基石，饮食中推荐增加富含ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）食物的摄入[5-6]。富含ω-3 PUFA的饮食及膳食补充剂已被推荐用于心血管疾病的一级和二级预防[7]。ω-3 PUFA主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），EPA和DHA主要来自海洋中的鱼类、磷虾和鱿鱼[8]。目前关于ω-3 PUFA的研究多集中在ω-3 PUFA可降低三酰甘油水平，降低心血管死亡，改善心血管事件风险[9]。近期研究发现，ω-3 PUFA还可以舒张血管，起降压作用[10–12]。荟萃分析表明，降低血压最佳的ω-3 PUFA摄入量可能在2～3 g/d。在心血管疾病高风险人群中，大于3 g/d的ω-3 PUFA摄入量可能会使患者获得降压的额外收益[13]。

1 ω-3 PUFA通过内皮依赖机制舒张血管

1.1 增加一氧化氮的生物利用度

ω-3 PUFA通过促进内皮细胞中一氧化氮的产生和利用，引起血管舒张。研究发现，ω-3 PUFA改善正常和受损内皮的功能，主要是通过增加一氧化氮的生物利用度，特别是通过增强内皮一氧化氮合酶的活性实现的[14]。长期补充富含ω-3 PUFA的食物或药物时，血管内皮一氧化氮的产生会增加，血管舒张功能也会增强[3]。1项实验研究给予2组SD大鼠含有5%脂质的半纯化饮食（玉米油或鲱鱼油），持续8周后分离出主动脉节段，检测发现喂食富含鲱鱼油饮食大鼠的主动脉中内皮一氧化氮合酶mRNA和蛋白表达水平升高，一氧化氮合酶活性增强，一氧化氮增加90%，环磷酸鸟苷（cGMP）增加100%，表明主动脉中一氧化氮水平的变化与鲱鱼油饮食有关，鲱鱼油可通过作用于内皮一氧化氮合酶-cGMP通路维持血管稳态[15]。此外，长期补充ω-3PUFA可减少睾丸切除大鼠前列腺素和活性氧的释放，增加一氧化氮的生成，增强血管抗氧化能力[16]。多项实验证明，短期补充ω-3 PUFA可通过增强内皮一氧化氮合酶活性和增加一氧化氮的生成，增强血管内皮功能，表明ω-3 PUFA引起的血管舒张效应不仅限于长期补充。

1.2 通过代谢产物发挥作用

ω-3 PUFA通过其代谢产物环氧化物和类花生酸介导血管舒张。ω-3 PUFA中的α-亚麻酸在去饱和酶和伸长酶的作用下产生EPA。EPA可以代谢为DHA。环氧合酶和脂氧合酶作用于EPA后可生成引起血管舒张的三系前列腺素和五系白三烯。DHA和EPA均可通过细胞色素P450代谢为脂肪环氧化物，包括环氧二十二碳五烯酸和17,18-环氧二十碳四烯酸环氧化物，其可通过激活钙依赖性钾通道，引起血管舒张[17]。

花生四烯酸（AA）主要来源于亚油酸（LA），是存在于膳食中的ω-6 PUFA。AA可以通过细胞色素P450代谢，形成活性代谢物20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）和环氧二十碳三烯酸，这些化合物已被证明与动物模型中的高血压发病机制有关。研究发现，ω-3 PUFA补充剂或富含ω-3 PUFA的食物的抗高血压作用可能通过降低ω-6 PUFA与ω-3 PUFA的比值来实现，ω-3 PUFA可与ω-6 PUFA中的AA竞争结合细胞色素P450，促进血管扩张介质的产生[18]。因此，适当增加ω-3 PUFA补充剂或富含ω-3 PUFA的食物可以通过其代谢产物起到心血管保护作用，降低血压，维持血管稳态。

2 ω-3 PUFA通过作用于血管平滑肌促进血管舒张

研究证实，去除大鼠的血管内皮后，大鼠肠系膜动脉中DHA和EPA诱导的血管舒张会部分受抑[19]，表明DHA和EPA介导的血管舒张不仅通过内皮依赖途径实现，还可能存在其他机制。利用分离的动物血管进行的研究表明，在抑制一氧化氮合酶或去除内皮后，DHA或EPA仍会引起血管舒张，表明ω-3 PUFA也可能通过作用于血管平滑肌引起血管舒张。血管的收缩和舒张功能主要依靠钙离子内流引起的去极化和钾离子外流引起的复极化或超极化。目前，关于ω-3 PUFA抑制L型钙离子通道引起血管舒张的研究较少[3]，证据不足。大量的证据集中在ω-3 PUFA激活钾离子通道，导致钾离子外排和细胞膜的复极化或超极化，进而减少钙通道的开放，引起血管舒张。

2.1 作用于大电导钙激活钾通道

大电导钙激活钾通道（BKCa通道）是细胞膜中重要的离子通道，在包括心血管系统在内的多系统中广泛表达，在调节心血管活动中起重要作用[20]。BKCa通道在血管平滑肌细胞中密集表达，具有高电导率，是控制静息膜电位的关键。多项研究提供证据表明，ω-3 PUFA作用于BKCa通道后引起细胞膜超极化。DHA和EPA可激活BKCa通道并增强其电流。与健康受试者肺动脉平滑肌细胞相比，特发性肺动脉高压患者的平滑肌细胞膜电位出现去极化，而DHA可激活BKCa通道，并将静息膜电位恢复到与健康受试者一致的水平。BKCa通道由4个α亚基和4个β亚基组成，Slo1α亚基和β1亚基为通道的关键亚基。阻断BKCa通道将会减弱DHA诱导的血管舒张，在缺乏BKCa通道Slo1α亚基时，DHA诱导的血管舒张也会减弱[20]。抑制BKCa通道可明显减弱DHA介导的大鼠主动脉和肠系膜动脉的舒张作用[19]。Slo1α亚基是ω-3 PUFA的高亲和受体。DHA而不是其乙酯衍生物可通过破坏离子通道的封闭构象，直接激活BKCa通道，引起钾离子外流增加，进而引起超极化及血管舒张。DHA通过破坏BKCa通道的封闭构象促进离子通道开放，而不需要任何电压传感器激活BKCa通道或与钙离子结合。ω-3 PUFA 对BKCa通道的调节具有结构特异性，不同的ω-3 PUFA结构可对血压产生不同的调节作用。非极性DHA乙酯不会出现类似DHA对BKCa通道电流、活化动力学或血压的影响，表明脂肪族尾部和极性羧酸头部基团在激活BKCa通道中发挥重要作用[17]。

2.2 作用于电压门控钾通道

ω-3 PUFA可作用于电压门控钾离子通道（Kv通道）的不同亚型，起到调节血压的作用。Kv7通道在心血管系统中广泛表达。Kv7.1，Kv7.4和Kv 7.5通道是血管平滑肌中的主要亚型，其中Kv7.4和Kv7.5通道被认为是调节血管张力的关键通道[21]，而Kv7.1通道是研究最多的与ω-3 PUFA相互作用的亚型。DHA和EPA带负电荷的头部基团和多不饱和酰基可激活Kv7.1通道，增加电导和超极化电流的幅度。研究表明，ω-3 PUFA可激活大鼠心肌细胞和非洲爪蟾卵母细胞中的Kv7.1通道[22]，导致电导增加和负向电流增加。此外，ω-3 PUFA也可通过激活Kv7.4 和 Kv7.5通道，调节血管张力和血压[23-24]。

2.3 作用于ATP敏感型钾通道

ATP敏感型钾通道（KATP通道）在ADP与ATP的比值升高时激活。血管KATP通道是平滑肌细胞中的主要钾通道，研究发现内皮KATP通道具有保护内皮，维持血管稳态的作用[25]，也是目前用于血压调节的药物靶点。作用于KATP通道的药物，如米诺地尔，已在临床上用于治疗高血压。KATP通道在内皮和平滑肌中均有表达，研究表明在内皮和平滑肌细胞中敲除该通道相关基因，对冠状动脉循环均可产生不利影响[26]。研究发现前列腺素和一氧化氮可激活KATP通道，引起平滑肌细胞超极化，导致血管舒张。ω-3 PUFA摄入的增加会促进前列腺类及一氧化氮的产生，从而引起血管舒张，这可能是ω-3多不饱和脂肪酸引起血管舒张的潜在机制。Bercea等[27]研究发现，敲除小鼠血管平滑肌KATP通道中Kir6.1亚基，EPA和DHA介导的血管舒张作用不受影响，加用Kir6.1通道阻断剂后该舒张作用减弱，表明DHA和EPA可引起小鼠血管舒张，KATP通道不参与ω-3 PUFA诱导的血管舒张。因此，ω-3 PUFA引起的血管舒张是否通过KATP通道发挥作用还存在争议，有待进一步深入研究。

3 ω-3 PUFA降压的临床应用前景

ω-3 PUFA可降低血压，但目前尚缺乏相关指南推荐[28]。早期研究中，Knapp等[29]及Levinson等[30]发现每日摄入高剂量膳食鱼油（含15 g ω-3脂肪酸）可有效降低轻度高血压患者的血压。Bercea等[3]在长期队列研究及短期随机对照研究中证实，增加ω-3脂肪酸的摄入量与高血压患者血压降低有关，但在血压正常的人群中证据不足。Miller等[31]的荟萃研究证实，与安慰剂相比，ω-3 PUFA可将血压降低1.52/0.99 mmHg。血压正常者和高血压患者的血压分别下降1.25/0.62 mmHg和4.51/3.05 mmHg。Zhang等[13]通过荟萃分析证实，ω-3 PUFA降低血压的最佳剂量为2～3 g/d，在高血压、高脂血症患者及老年人群中剂量-反应关系几乎为线性。虽然ω-3 PUFA在多项临床及荟萃研究中的降压效果具有统计学意义，但其降压效果较弱。近期发布的相关指南和专家共识提出，ω-3 PUFA对高血压仅显示出适度的益处，暂不足以支持其临床应用[28]。

4 小结

ω-3 PUFA及其衍生物通过作用于内皮细胞和平滑肌细胞起到舒张血管、适度降低血压的作用。药物降压仍然是目前临床上治疗高血压的主要方式。非药物措施，包括适当的饮食和生活方式改变，适用于所有人群，有利于以更少的成本控制血压并发挥独立于降压的心血管保护作用，可降低心血管疾病风险。ω-3 PUFA大多存在于海洋性食物中，通过膳食添加或服用药物补充剂，不仅可降低血压，还可在预防动脉粥样硬化、改善心力衰竭、抗心律失常、减少不良心血管事件发生等方面发挥作用。2022年5月7日，ω-3脂肪酸乙酯90软胶囊（Omacor）获得中国药监局批准，用于严重高三酰甘油血症成年患者。Omacor是首款进口的鱼油类口服原研处方药，标志着我国ω-3 PUFA的应用进入新阶段。