白脂素在心血管疾病中的作用

杨硕 任明

中国约有3.3亿人患有心血管疾病，40%的死亡是由心血管疾病引起的[1]。目前已知众多脂肪因子参与心血管疾病的病理机制，白脂素（Asp）作为新型脂肪因子能够促进代谢紊乱，增加心血管疾病的发病风险[2-3]，但亦能减轻动脉粥样硬化与氧化应激损伤，起到心血管保护作用[4]。近年来发现，Asp在心血管疾病的发生、进展以及预后中起着重要作用。

1 Asp的特征

Asp是新发现的脂肪因子，2016年，Romere等[5]在研究新生儿早衰症时发现了白脂素，其是由15号染色体q21.1的原纤维蛋白-1（FBN1）基因的最后2个（65、66号）外显子编码、弗林蛋白酶（furin）切割原纤维蛋白前体（FBN1基因编码）C端而来，在人体的心脏、肝脏、肺等器官中均有表达[6]。Asp能够调节肝脏葡萄糖的释放，在饥饿时增加葡萄糖和胰岛素的释放[7]，还可以刺激下丘脑的摄食中心，增加食欲和脂肪储存。抗Asp单克隆抗体可降低血糖、食欲和体质量，证实Asp可能成为代谢性疾病的治疗靶点。有研究表明，Asp有助于伤口愈合，对心肌有保护作用，并能够显著改善左心功能[8]，它还可以改善糖尿病小鼠的心脏微血管内皮损伤[9]，这为心血管疾病的诊疗提供了新思路。

2 Asp与心血管疾病

2.1 Asp与动脉粥样硬化

众所周知，动脉粥样硬化主要由血管内皮损伤、脂质沉积和炎症等综合因素引起，最近的研究结果表明，Asp会引发并加重血管内皮炎症[2-3]。Lee等[10]认为Asp通过激活Toll样受体4（TLR4）表达和JNK磷酸化，以剂量依赖的方式促进炎症、胰岛β细胞功能障碍和细胞凋亡。Jung等[11]认为Asp可激活骨骼肌中蛋白激酶C-δ（PKCδ）相关的内质网（ER）应激/炎症通路，导致胰岛素敏感性受损。虽然血管内皮细胞炎症是内皮细胞胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的启动器[12]，但Asp的抗炎作用是通过激活IκB激酶β（IKKβ）-核因子（NF）-κBp65，促进NF-κBp65的核转位实现的[3]，而不是通过氧化应激途径实现的[13]。然而，另1项研究证实Asp通过刺激p38-Elk-1通路和细胞内胆固醇外流，上调三磷酸腺苷（ATP）结合盒转运体A1和G1[4]，减少脂质堆积和动脉粥样硬化负荷，还可下调炎症细胞因子白介素（IL）-1β和IL-6的表达，说明Asp可以减轻巨噬细胞的炎症反应，延缓动脉粥样硬化进展[4]。

上述各项研究结果不同，可能是因为使用了不同的细胞模型和干预方法。

2.2 Asp与心肌梗死

有研究发现，Asp可以调节间充质基质细胞（MSC）的功能和活性，改善心肌梗死[14]。在缺血微环境中，Asp可以保护MSC免受活性氧（ROS）生成和细胞凋亡的影响，这种细胞保护作用是通过上调超氧化物歧化酶（SOD）2蛋白表达和激活细胞外调节蛋白激酶（ERK）1/2-SOD2途径来实现的[14]。SYNTAX评分是评价冠状动脉病变负担和复杂程度的分级系统，He等[15]发现Asp水平的变化与SYNTAX评分呈正相关，提示Asp可能是不稳定型心绞痛病变严重程度（UAP）的可行标志物，可以预测UAP的严重程度[16]。干细胞移植是治疗心脏损伤的新型治疗手段，但在临床实践中存在过氧化氢诱导的干细胞凋亡、ROS造成的干细胞损伤等问题[17]。1项体内外研究表明，Asp预处理可以增强MSC的归巢能力，改善心脏射血功能，减轻心肌重构。Asp不影响MSC的增殖和迁移，但可通过激活ERK-线粒体SOD通路保护MSC免受过氧化氢诱导的损伤和凋亡。因此，Asp可增强MSC的功能，提高MSC治疗心肌梗死的效果[14]，这提示Asp可能在干细胞移植治疗心肌梗死中起辅助治疗作用。

2.3 Asp与高血压

Asp可能在控制交感神经流出和血压方面起着至关重要的作用，室旁核（PVN）由小细胞神经元和大细胞神经元组成，是大脑中重要的整合位点，PVN中的环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）信号通路介导血管紧张素和丙二醛在增加交感神经活性中的作用[18]，参与交感神经兴奋和血压的调节。Wang等[19]研究表明PVN中的Asp可通过cAMP依赖的ROS产生诱导交感神经兴奋和升压反应，若在PVN中微量注射Asp可以增加NADPH氧化酶活性和超氧化物的产生，导致交感神经兴奋，从而升高血压与心率。如果抑制NADPH氧化酶或清除PVN中的超氧化物，不仅降低肾交感神经放电、平均动脉压和心率，而且会消除Asp在PVN中的作用。这为Asp在PVN中的作用提供了有力的证据。Wang等[20]发现Asp在PVN中的作用可能是通过OR4M1或OLFR734受体介导的，但由于目前缺乏这2种受体的特异性拮抗剂，因此无法确定PVN中调节交感神经兴奋的Asp受体。

2.4 Asp与扩张型心肌病

扩张型心肌病是心脏病患者死亡的常见原因[1]。较高Asp水平的扩张型心肌病患者比较低Asp水平患者发生不良心血管事件少[21]。Wen等[22]发现在低氧条件下，Asp直接诱导大鼠H9c2心肌细胞的心脏保护作用，同时恢复线粒体呼吸过程。H9c2心肌细胞经Asp处理后，非缺氧条件下细胞线粒体功能无明显变化，而缺氧条件下线粒体呼吸受损的细胞线粒体功能显著恢复。这表明，H9c2心肌细胞中的Asp功能是由缺氧驱动的，可能只在细胞缺氧或缺血后才启动下游级联反应，相关机制仍需进一步研究。

3 小结

Asp参与心血管病变的发生、进展，与动脉粥样硬化、心肌梗死、高血压、扩张型心肌病等心血管疾病密切相关。Asp在动脉粥样硬化的病理机制中的作用仍有争议，随着更多实验与临床研究揭示其与心血管疾病的关系，未来可能为了解心血管疾病的发病机制提供新的方向，也为心血管疾病的预防、诊疗提供新的思路。