TSC/MTOR基因突变在肾细胞肿瘤中的研究进展

王 鹏,刘秀南,张丽平,李巧新

2022年第五版WHO泌尿系统肿瘤提及的TSC/MTOR基因突变相关性肾细胞肿瘤,目前主要包括新增亚型嗜酸性实性囊性肾细胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma, ESC RCC)、暂定亚型嗜酸性空泡性肿瘤(eosinophilic vacuolated tumors, EVT)和低级别嗜酸细胞性肿瘤(low-grade oncocytic tumors, LOT)[1]。早期的学者在研究结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)时发现,TSC1或TSC2胚系基因突变引起的肾细胞肿瘤可能包括ESC RCC、EVT、LOT等[2]。近年来,越来越多的肾细胞肿瘤中发现TSC1、TSC2基因及其相关的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, MTOR)基因改变,且病例多表现为散发性[3]。患者因肾细胞癌死亡是TSC相关死亡的主要原因,但伴TSC/MTOR基因突变的肾细胞肿瘤的形态学谱系十分宽广,并且具有不同的免疫表型、分子遗传学特征及临床表现。因此,研究发生于TSC患者的肾细胞肿瘤中TSC/MTOR基因突变的作用机制尤为重要,本文就TSC/MTOR基因在相应的肾细胞肿瘤中的突变类型及可能的致病机制作一综述。

1 ESC RCC

ESC RCC作为第五版WHO新增的肾细胞癌分类,截至目前国内外仅报道70余例。2016年Trpkov等[4]首次报道的16例ESC RCC患者均为女性,中位年龄57岁,无TSC病史,该学者认为此类疾病只发生于女性,且预后较好。随着后续Palsgrove等[5]基于10例ESC RCC的研究,发现患者中青年多见,而女性患者可能更易发病(男女比为1∶1.5)。目前流行病学统计显示,绝大多数的ESC RCC为散发性,但在TSC患者中亦可见;绝大多数肿瘤具有较惰性的生物学行为,患者肿瘤切除后预后较好,个别病例可转移。目前报道的转移部位有肺、肝脏、骨、肾上腺、腹膜后等,可能因为目前报道的病例数较少,其肿瘤转移部位尚无特殊器官聚集趋势[6]。ESC RCC患者常在体检时发现肾脏占位,常规的CT及MRI检查发现肿瘤多为边界较清楚的异常密度占位影,但与其他肾细胞肿瘤影像学表现较难区分。ESC RCC显微镜下多以嗜酸性肿瘤细胞为主要表现,有学者通过SPECT/CT探测该嗜酸性肿瘤细胞摄取99mTc-MIBI的量度时,发现相对于其他肾肿瘤细胞,ESC RCC的嗜酸性肿瘤细胞摄取量明显增加,推测利用此技术可能对提高影像学诊断ESC RCC准确性具有潜在的帮助[6-7]。研究认为,ESC RCC中TSC基因存在TSC1和TSC2基因一致且相互排斥的体细胞双等位基因丢失或突变现象,且ESC RCC的基因组杂交检测显示,16p13.3-16q23.1染色体拷贝数的增加较常见,此特征导致被TSC1/2基因抑制的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物C1(mammalian target of rapamycin protein complex C1, MTORC1)的激活,从而激活AKT/MTOR通路,并引起肿瘤细胞的异常生长、增殖[8]。ESC RCC的分子核型分析常见16p13-16q23、7p21-7q36、13q14和19p12的拷贝数增加,而拷贝数改变频率最高的7p21.2-q36.2中具有MET、CDK6及HIPK2等关键基因,其中MET基因参与酪氨酸特异性蛋白激酶途径,CDK6基因参与细胞周期控制,而HIPK2基因突变不仅可诱导细胞凋亡,还对Smoothened信号通路有重要作用。在ESC RCC中Xp11.21和22q11的拷贝数丢失较多见,在拷贝数改变频率达42%的Xp11.21中,RRAGB、SPIN2B、SPIN2A、FAAH2、ZXDB基因突变频率较高,但目前尚不明确它们可能影响到的生物途径或作用,这可能是一个潜在的研究热点。同时在16p11.2-11.1、Xq11-13、Xq13-21、11p11、9q21-22和9q33中发现了基因的杂合性缺失,和MET基因功能相似,位于9q21.1-22.2的NTRK2和SYK基因同样对酪氨酸特异性蛋白激酶途径产生影响,并且有可能改变该途径的生物学特征。目前有文献报道酪氨酸特异性蛋白激酶抑制剂,如舒尼替尼和帕佐帕尼对治疗肾细胞癌患者有较好的疗效,这为部分具有酪氨酸特异性蛋白激酶途径改变的ESC RCC患者治疗提供了参考方案[9]。虽然这些分子特征性改变非ESC RCC所独有,但结合其形态学和免疫表型特征,表明ESC RCC可能是一个相对独特的实体肿瘤[3,9]。

ESC RCC经典的组织学特点为囊性和实性混合生长结构,不同病例囊性和实性成分比例各不同,囊腔可呈现为肉眼可见的广泛大囊腔,亦可表现为仅显微镜下可见的微囊结构;这些囊腔的大小及其在肿瘤中所占的比例与患者的预后关系尚不清楚,还需大量的随访数据进一步研究。ESC RCC特征性的组织学形态表现为肿瘤细胞呈弥漫性、致密的腺泡或巢状生长,肿瘤细胞胞质嗜酸性,内可观察到嗜碱性颗粒状物,部分病例还可见胞质内嗜酸性小球,周围环绕一层菲薄的透明带,偶见胞质内空泡。肿瘤细胞核圆形或卵圆形,核仁一般不明显;囊腔内衬肿瘤细胞常呈鞋钉状排列;约1/2的肿瘤中存在不同数量的微钙化现象[10-11]。罕见情况下ESC RCC的肿瘤细胞可表现为不典型的生长模式,如局灶性乳头状生长、透明细胞样改变、管状-岛状模式和多核瘤巨细胞样变化,这些生长模式进一步增加了病理医师在工作中与其他相似类型肾细胞肿瘤的鉴别难度。

研究发现,ESC RCC的发病机制与TSC的产生原因在多种基因及信号通路上有许多相同之处。常见的TSC1和TSC2基因均为肿瘤抑制基因,TSC1(9q34)基因编码一种调节细胞黏附的蛋白即错构素,而TSC2(16p13.3)基因编码结核菌素,这是一种GTP酶激活蛋白,有助于调节细胞的生长、增殖和分化。在TSC1和TSC2基因没有突变的情况下,错构素和结核素相互结合形成细胞内复合物,该复合物整合的信号控制细胞稳态、氧气和营养水平、能量池和生长因子刺激,同时调节控制AKT/MTOR通路上MTORC1激活的蛋白[12]。AKT/MTOR通路是调控血管生成和细胞生长的主要途径之一,在多种因素的作用下,胚系和随后的体细胞二次突变可引起TSC1和TSC2基因异常表达,导致信号通路下游失调,并促进肿瘤的发生[12-13],这为ESC RCC可能的致病机制提供了思路。有文献表明,占TSC家族70%～90%的基因突变是由TSC2基因突变所引起,而TSC2基因突变多提示患者预后不佳[14]。Munari等[15]发现4例散发性ESC RCC均显示相同的体细胞TSC1基因突变,同时有1例肿瘤伴MTOR基因突变,推测可能是MTOR通路其他成员的移码突变致使MTOR功能丧失,进而导致肿瘤的发生。Parilla等[16]在成年女性的ESC RCC中检测到双等位基因的突变均为TSC2基因;在儿童散发性ESC RCC中也基本以TSC2基因突变为主[17]。TSC1和TSC2基因突变在ESC RCC中可能起到的作用还需要更多的相关文献报道及基础研究支持。

ESC RCC患者预后较好,罕见转移,尚无死于该疾病的报道[10]。目前ESC RCC患者主要采用局部或根治性肾肿瘤术切除术方式治疗,Palsgrove等[5]使用MTOR抑制剂雷帕霉素治疗发生肝脏转移的ESC RCC患者,8年后获得完全缓解,由此推测该肿瘤可能存在MTOR信号通路被激活的现象。最近的一项研究表明,ESC RCC中TSC1/TSC2基因上游的PI3K/PTEN/AKT信号通路的激活可促进肾细胞癌上皮-间充质转化和侵袭,并参与肾癌细胞癌进一步的恶性演进。同时有学者认为具有不同靶点的药物联合使用可能会提高ESC RCC患者的预后情况,故通过抑制PI3K/PTEN/AKT信号通路来阻断其效应分子及其下游MTOR分子的激活,为ESC RCC患者化疗耐药治疗发现潜在靶点,减少耐药的发生提供了可能[18]。

2 LOT

LOT是第五版WHO泌尿系统肿瘤分类中暂定的肾细胞肿瘤亚型。早期有学者在研究肾嗜酸性嫌色性肾细胞癌和嗜酸细胞瘤时,遇到一些被称为“杂合性嗜酸性细胞肿瘤”的罕见肾细胞肿瘤,其形态学以嗜酸细胞瘤的显微镜下形态为主,免疫表型却不同于嗜酸细胞瘤。肿瘤细胞的免疫表型均显示CK7和线粒体抗原弥漫强阳性,进行FISH检测发现它们存在7、10、13、17和21号染色体之中至少存在4条染色体同时丢失的现象,但总体仍保持二倍体形态[19]。越来越多的数据表明,LOT多见于老年人,且以女性患者多见,并具有惰性生物学行为[20],几乎所有LOT都表现为单一的、相对较小的、棕褐色到棕色的肿瘤,尚未有文献报道其存在侵袭性行为,因此LOT被称为“肿瘤”而非“癌”。研究发现,在胚系及散发性LOT中,MTORC1中(MTOR、TSC1或RHEB基因)发生基因突变更常见,其中RHEB和MTOR基因是MTORC1的正调控因子,RHEB基因突变可能导致MTOR基因被激活;可能性的致病因素使TSC1基因胚系(NM_000368.4：c.2208 + 2 T>A)的第15外显子后的两个核苷酸被替换,使天然剪接供体位点取消;此外,在LOT中也发现了体细胞9号染色体上的TSC1基因移码突变(p.Arg760Serfs*2),而TSC1基因是MTORC1的负调控因子,前者突变可能使其失活[21]。MTORC1是生长因子和有丝分裂依赖性信号通路的下游介质,上游信号通过TSC基因复合物和RHEB基因整合,参与调节下游细胞的生长及分裂。当上述两者突变时,往往导致肿瘤细胞生长失去控制,使肿瘤细胞无序分裂。目前认为,MTOR基因突变的致瘤机制可能是MTOR基因突变导致FAT结构域的铰链螺旋中去掉了一个与相邻的螺旋采用交替构象相互作用的旋转,使得铰链的灵活性增加,从而导致其过度激活;还可能是FAT结构域界面的激酶C-叶螺旋突变并降低了激活障碍,使细胞突变并发展成肿瘤细胞[21]。

在大多数病例中,LOT是小的单灶性肿瘤,且右侧肾受累较常见。低倍镜下LOT常呈局限性肿块,肿瘤细胞呈实性片状排列,或呈紧密排列的巢状、小梁状,在病变中央常可见轮廓清晰的水肿间质区,成簇或散在的单个肿瘤细胞可类似于嗜酸细胞瘤排列方式。与其他嗜酸性肾细胞肿瘤(如嫌色性肾细胞癌、嗜酸细胞瘤)不同,LOT多发生于非TSC中,并显示出较为单一的组织学和免疫表型。LOT肿瘤细胞有中度至丰富的嗜酸性颗粒状胞质,缺乏胞质内空泡;细胞核呈卵圆形至圆形,存在核周晕但核膜缺乏明显的不规则形态,这有助于区别典型的嫌色性肾细胞癌[22]。LOT最先被认为具有独特的CK7+/CD117-免疫表型,在随后的多项研究中也发现了同样的结果[19-22],同时LOT肿瘤细胞的免疫表型PAX8阳性,FH和SDHB未出现缺失,未见TFE3和TFEB异常表达。当LOT显微镜下形态与嗜酸细胞瘤明显重叠且难以区分时,可使用FISH分离探针检测CCND1基因重排,大部分LOT中多未检测到CCND1基因重排,而嗜酸细胞瘤中常检测到CCND1基因重排[23]。随着TSC2、PIK3CA、NF2基因突变等在LOT中被发现,这些突变基因在远端小管的插入细胞中所表达的特异蛋白,如GATA3弥漫胞核强阳性(16/16)和FOXI1持续阴性(8/10)对LOT的诊断可能具有较大的帮助[21,24],因此进一步探究插入细胞由突变基因所产生的特殊免疫表型可能对诊断LOT具有潜在的助力。

LOT常表现为惰性的生物学行为,目前尚未见疾病复发或转移的文献资料,但仍需长期的随访进一步明确疾病的预后情况[3]。鉴于MTOR通路突变在LOT中较常见,伴有MTOR通路突变的LOT患者可能对MTOR抑制剂治疗敏感,但也存在LOT患者对MTOR抑制剂治疗不敏感的情况,这可能是尚未报道的其他通路突变所致。LOT突变通路的准确识别与相应的靶向治疗方案相关,同时对指导LOT患者的预后和管理等措施的制定具有重要意义[25]。

3 EVT

先前的研究认为,EVT是一种嗜酸细胞肿瘤,其特征是肿瘤细胞胞质呈嗜酸性改变,胞质内可见大的透明空泡,并提出了“高级别嗜酸细胞肿瘤(high-grade oncocytic tumors, HOT)”或“散发性肾细胞癌,胞质呈嗜酸性和空泡性肾细胞癌”[26-27]等术语。随后的研究发现,虽然该肿瘤形态学表现为高级别细胞核的异型性,但其生物学行为多表现为惰性,因此泌尿生殖病理学会根据这些特征提出该肿瘤应使用EVT这个名称,第五版WHO泌尿和生殖系统肿瘤中把EVT归为一种暂定的肾细胞肿瘤实体亚型。通过微阵列比较基因组杂交技术发现,EVT中1号染色体丢失和19号染色体短臂或双臂丢失较为常见。张慧芝等[28]对4例EVT进行高通量测序,发现它们均存在MTOR基因突变,突变以MTOR p.L2427R为主,此类基因突变在其他文献中也有相似的报道,同时该学者还发现了有半数病例伴发TSC2基因错义突变,其致病因素可能是TSC2基因的体细胞失活突变或MTOR p.L2427R的激活突变,导致了MTORC1的激活。有文献报道,EVT中MTOR基因突变时,可存在1号染色体同时丢失的现象,但此现象的发生概率尚不清楚,还缺乏大量的数据支持及验证。有学者对19例EVT病例测序,结果也证实了其均含有MTOR通路基因突变(4例TSC1基因突变,7例TSC2基因突变,8例MTOR基因突变),但其检测的TSC1、TSC2、MTOR基因突变为非重叠性的,推测此结果可能是该研究仅检测了由同义突变或杂合性缺失而导致双等位基因失活的样本,而没有捕获突变基因的内含子或启动子区域所导致的[29]。由此可见,EVT的发生与TSC1/TSC2基因失活突变和(或)MTOR基因的激活突变相关。进一步的MTOR蛋白结构分析可见L2427R位于高度保守的残基-kα9b的负调控区域中,且该区域缺乏激活激酶,而Leu2427侧链将kα9b锚定在底物结合槽旁边,并将其一端连接到FAT螺旋网络上。在EVT中,MTOR p.L2427R突变时,MTORC1的活性增加,导致MTOR蛋白、磷酸化S6蛋白和细胞角蛋白表达上调,而肿瘤细胞的粗面内质网池明显扩张的特征,可能有助于解释在肿瘤细胞中观察到的磷酸化S6蛋白增加的现象。有研究显示MTORC1的激活和肿瘤细胞内质网的扩增可能共同参与了EVT的发生[28,30]。1号染色体丢失与激活MTOR基因突变的特征性关联原因尚不清楚,研究人员推测这可能与MTORC1二聚体有关,野生型和MTOR p.L2427R蛋白的异二聚体可能无法让MTORC1被充分激活,进而导致了1号染色体丢失,进一步测序分析推测1p36.22上的抑癌基因MTOR突变(NM_004958.3：c.7280A>T),使剩余的野生型MTOR基因丢失,并导致p.Leu2427Gln氨基酸被取代,最终产生了1号染色体丢失与MTOR基因突变同时发生[30-31]。

EVT发病较为罕见,通常表现为单发和散发性,类似于LOT,亦为女性患者更常见。在青年至老年患者中均可发病,绝大多数EVT病例无局部复发或转移风险[32]。常见的EVT大体形态表现为实性,肿瘤肉眼观呈灰色或棕褐色至棕色,包膜常不完整,偶见坏死或广泛出血现象。镜下肿瘤细胞多呈实性、巢状生长,局灶可见管囊状结构;肿瘤内可见内陷的肾小管和厚壁血管,在肿瘤周边尤其明显。细胞质呈嗜酸性,胞质内可见大小不一的空泡,其中大空泡特征较为常见,胞质空泡多为扩张的粗面内质网池。细胞核呈圆形至椭圆形,核仁增大(对应WHO/ISUP 3级),部分病例中核仁明显突出,类似于病毒包涵体的镜下表现[28,32]。EVT的免疫表型与其他肾细胞肿瘤具有较多相似性,多数病例表达CD117(KIT)、CD10、抗线粒体抗原酶抗体和CK,不表达或小灶表达CK7,无富马酸水合酶和SDH缺失[26,28,32]。目前研究显示,EVT尚无特异性免疫表型,但其独特的形态学表现依然能够较好地帮助病理医师对该疾病的诊断,TSC1、TSC2、MTOR基因突变在EVT的发生、发展中所起到的作用大小还需大量的实验数据和更多的研究进行分析、验证。

目前大多数学者认为EVT是一种惰性肿瘤,绝大多数病例表现为pT1期,个别为pT2期[28]。最近有文献报道1例嗜酸性肾细胞癌转移至肝,形态学、免疫表型和分子改变与EVT符合,是目前报道唯一发生转移的病例,文献报道随访结束时患者仍处于存活状态[33]。EVT在没有发展为侵袭性疾病时,主要采用根治性或部分肾肿瘤切除方式进行治疗,无需行放、化疗。若患者病情复发,可考虑使用替西罗莫司和依维莫司等MTOR抑制剂治疗。虽然MTOR基因突变和MTOR抑制剂之间的关系尚在研究之中,但识别具有独特的TSC/MTOR通路突变的EVT可能对指导患者的治疗和管理有所帮助[33]。

4 其他伴有TSC/MTOR基因突变的肾细胞肿瘤

4.1 ELOC(TCEB1)突变肾细胞癌ELOC(TCEB1)突变肾细胞癌镜下以透明性肿瘤细胞和突出的平滑肌及纤维瘤样间质为特征,是第五版WHO分类中重要的新增类型之一,目前文献报道该疾病约有20例,其中90%的病例发生于男性,多数病例具有惰性的生物学行为。该疾病肿瘤间质内见大量的平滑肌组织是其最显著的形态学特征。免疫表型以CK7、CD10阳性及碳酸酐酶9弥漫胞膜阳性并局灶呈“杯状”阳性模式多见。该疾病部分存在TSC/MTOR基因突变,准确检测ELOC(TCEB1)基因突变有助于此类肾细胞癌的确诊[8]。TSC1基因突变和ELOC基因缺失可以在8号染色体单体中同时被发现,且TSC1、TSC2、MTOR和(或)ELOC基因突变发生率较高,并有完整的VHL基因,有学者推测其可能的致病机制：ELOC基因缺失,导致其编码的延长蛋白C缺失,进而产生了不能泛素化HIF1α蛋白的VHL复合物,而未降解的HIF1α可激活许多基因的转录,从而导致肿瘤的发生。同时该学者发现TSC1和TSC2蛋白产物通过RHEB/MTORC1/4E-BP1信号通路可使HIF1α蛋白失活,当TSC1、TSC2、MTOR基因突变时,也可使未降解的HIF1α蛋白积累,进而促进肿瘤的产生。由此有学者认为ELOC(TCEB1)突变肾细胞癌可能代表了TSC基因突变相关肾细胞癌的一种新类型[34]。

4.2 具有TSC/MTOR突变的未分类肾细胞肿瘤在遗传学变异较大的未分类肾细胞肿瘤中,部分肿瘤可伴有TSC/MTOR基因突变,这类肿瘤是否代表一个TSC/MTOR基因突变相关疾病的独立病种尚需进一步研究。一方面,其组织学形态表现与多种已知的肾细胞肿瘤相重叠(如小眼畸形转录因子家族易位相关性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌和血管周围上皮样细胞肿瘤);另一方面,这类肿瘤免疫表型多见CK20、组织蛋白酶K和Melan A阳性,TFEB、TFE3阴性[35],目前该肿瘤突变致病机制尚未完全明确,需累积更多病例数据深入分析。

4.3 透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)CCRCC作为最常见的肾细胞肿瘤类型,其组织学形态多样,Nilsson等[36]发现具有嗜酸性成分的CCRCC患者可能对MTOR或谷氨酰胺酶抑制剂敏感,研究认为MTORC1在肿瘤的嗜酸性组织中被优先激活。Kucejova等[37]通过对CCRCC中MTORC1上游通路的研究发现,TSC1/TSC2蛋白形成的复合物对MTORC1具有抑制作用,进一步的全基因组测序分析发现,部分CCRCC的体细胞中TSC1基因的第5外显子剪接受体的一个剪接位点突变(IVS211-2A >T)导致第5外显子丢失并产生一个不稳定的蛋白,使构成型MTORC1激活。该学者同时发现单个的TSC1等位基因失活,也足以激活MTORC1,并不完全需要TSC2等位基因的同步失活,这可能是在TSC1基因附近存在第二个肿瘤抑制基因,因此该区域缺失可能导致2个(或更多)肿瘤抑制基因的剩余野生型拷贝同时丢失。有学者对发生在CCRCC中的TSC1和TSC2基因突变进行统计学分析,发现其突变频率较低(2%～5%)[38]。目前关于CCRCC中TSC1和TSC2基因突变的文献报道较少,对其预后、治疗等尚不完全清楚,还需积累更多证据证实其是否为一个新的肾细胞肿瘤类型。类似于CCRCC中TSC1/2的基因突变,乳头状肾细胞癌和嫌色性肾细胞癌之中,也存在TSC1和TSC2基因突变,常导致MTOR通路在它们之间被激活[39]。先前的临床试验表明,乳头状肾细胞癌和嫌色性肾细胞癌对MTOR通路抑制剂具有特异性的组织学反应。而在嫌色性肾细胞癌中,MTOR通路的激活与其更差的临床结果和独特的形态学特征相关,当嫌色性肾细胞癌对MTOR通路抑制剂产生耐药时,多功能去泛素酶USP9X有可能作为MTOR通路抑制剂耐药的一种新的反应标志物和潜在的治疗靶点[40]。

4.4 TFE3基因重排肾细胞癌小眼畸形转录因子家族易位相关性肾细胞癌成员之一的TFE3基因重排肾细胞癌,其潜在的分子发病机制尚不完全清楚。部分研究发现TFE3基因重排肾细胞癌可能与PI3K/AKT/MTOR通路基因变化有关,已有临床实验通过MTOR抑制剂应用于晚期TFE3基因重排肾细胞癌患者的治疗,但Lee等[41]分析发现单一的MTOR抑制剂对晚期TFE3基因重排肾细胞癌患者的治疗效果可能并不理想,认为同时靶向MTOR和PD-1/PD-L1轴可能是一种更有效的治疗策略。其他家族转录因子成员如TFEB,可能通过TSC1/2基因缺失激活构成性MTORC1,导致转录因子TFEB活性增加,进而促进相关性肾细胞癌的发生、发展。因此TSC/MTOR基因突变的肾细胞癌和小眼畸形转录因子家族易位相关性肾细胞癌在发病机制、免疫表型、分子标志物等方面可能存在部分重叠时,相对应的转录因子精准检测可能对病理医师的诊断具有较大的帮助[39]。

4.5 获得性囊性肾病相关性肾细胞癌(acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma, ACD-RCC)ACD-RCC组织学结构多样,特征性的表现为裂隙状的微囊性结构及肿瘤内大量的草酸钙结晶沉积,罕见情况下可能具有侵袭性的生物学行为。有学者对ACD-RCC病例进行下一代基因测序时,发现TSC2基因的致病性突变是ACD-RCC第二种常见的异常基因改变,通常与染色质修饰基因KMT2C突变共存,同时该学者推测ACD-RCC囊肿的形成可能是由于TSC2等肿瘤抑制因子在致癌激活或失活后分泌的生长因子所导致的[42]。当具有TSC2基因突变的ACD-RCC表现出侵袭性时,使用MTOR抑制剂可能是一种行之有效的治疗方法。但该学者检测的ACD-RCC病例数量较少,尚需在更大的队列研究中证实TSC2基因突变的致病性猜测。

5 结语与展望

综上所述,TSC/MTOR基因突变可见于多种肾细胞肿瘤亚型,似乎代表了一组不同的肾细胞肿瘤,同时还表现出不同的组织学形态和免疫表型图谱,以及不同的生物学行为。因此,引入“TSC/MTOR相关肾细胞肿瘤家族”的潜在概念,虽然具有较大的吸引力,但现有的研究证据仍然较少,对TSC/MTOR基因突变相关性肾细胞肿瘤的分子病理诊断和治疗尚在初步探索阶段,针对TSC/MTOR基因突变的分子靶向治疗是未来研究的一个热点,因此需对这类肾细胞肿瘤进行更深入的研究,以便为临床医师提供更加精确的分子靶向治疗证据。