根治性前列腺切除术后勃起功能障碍的治疗研究进展

李培哲 闫永吉

北京中医药大学东直门医院泌尿外科，北京 100700

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性发病率第二高的恶性肿瘤。2019 年前列腺癌发病率、标化发病率分别为21.17/10 万和17.34/10万，比1990 年前列腺癌发病率和标化发病率分别增加了388.91%和95.27%［1］。随着饮食、生活方式改变及人口老龄化的影响，我国前列腺癌发病率正呈现上升趋势［2］。根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）是治疗PCa 的有效方法之一。随着前列腺附近的解剖结构日渐清晰，加之神经血管保留技术在RP 中的应用，已经降低了勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）的发生，但术中因各种潜在因素导致的神经损伤使得ED 仍无法完全避免。RP 过程中的器械直接接触、牵拉以及电灼热损伤可能导致神经元缺血、凋亡和局部炎症反应，从而导致海绵体神经损伤（cavernous nerve injury，CNI），CNI 是RP 后出现ED 的主要原因［3］。ED 的恢复需要海绵体神经的快速再生，CNI 会导致海绵体（corpus cavernosum，CC）纤维化［4，5］。同时，伴随活性氧水平，以及细胞凋亡和促纤维化因子（如转化生长因子β-1）水平的升高，可造成CC 的平滑肌细胞凋亡和内皮细胞损伤［6～8］，这些又加速了CC 纤维化，可进一步加重ED。因此尽早采取干预措施、制定完善的治疗和康复计划对RP 后ED 具有非常积极的意义。为此本文对RP 术后ED 的治疗进展进行了总结。

1 神经包裹

Tewari 等［9］对RP 中的机械牵拉力进行了评估，结果表明减少神经血管束（neurovascular bundle，NVB）的牵拉可以降低缺血性神经损伤的风险。但即使是经验丰富的外科医师，也无法完全避免术中对NVB 的过度牵拉。神经包裹即通过在RP 术中使用生物材料包裹易损伤神经的方法，改变手术解剖导致的前列腺NVB 损伤。脱水人羊膜（dehydrated human amnion/chorion membrane，dHACM）可以提供外源性神经营养因子和细胞因子，能加速术后早期的勃起功能恢复［8］。Patel 等［10］将dHACM 同种异体移植物切开并放置在NVB 两侧，作为神经包裹物对神经提供保护。术后随访结果表明，实验组的早期勃起功能得到了改善且恢复时间更短。dHACM 的使用与手术时间延长、失血量增加或阴性肿瘤结局无关（P＞0.05）。dHACM 已广泛应用于烧伤和眼科的治疗，但仍需大量病例研究来佐证他们的在RP 术中使用的效果。Porpiglia 等［11］的研究发现壳聚糖膜（Chitosan membranes，ChiMe）也是一种潜在的神经包裹物。这种材料已经在神经修复领域中应用。它具有神经保护、抗肿瘤、抗炎镇痛、止血、抗微生物活性等作用。虽然临床试验中并没有出现明显的不良反应及并发症，但仍需进一步研究证明ChiMe 在RP 中的应用。

2 假体植入

阴茎假体植入（penile prosthesis implantation，PPI）是RP 后ED 和一般性ED 最后的一种有创治疗手段。阴茎假体可分为充气型和半刚性型，目前充气型中的三件式应用较广泛，一般由液囊、液泵阀和圆柱假体组成。通过人工操作液泵阀使圆柱假体勃起，达到恢复阴茎勃起的目的。三件式产生的阴茎硬度和松弛度与自然的阴茎勃起非常相似［12］。术后随访中，阴茎长度缩短是患者对PPI 不满的主要原因之一［13］。PPI 一般应用于保守的勃起功能康复治疗之后，但也可选择提前应用，即RP 过程中。对于有明确PPI 意愿、神经保留技术不可行及不能从保守方案中获益的患者，可以考虑腹膜外RP 术中同时进行PPI手术。一期PPI 手术具有以下优势：⑴患者无需二次手术，缩短了住院总时间和术后恢复时间；⑵与二次手术相比，阴茎长度的保留没有差异；⑶能够更快地恢复性生活，提升患者及伴侣的满意度。假体植入手术的平均时间为82 min，失血量、住院时间或镇痛剂使用方面，联合手术与单独RP 之间无显著差异［14］。

3 5 型磷酸二酯酶抑制剂

5 型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5Is）代表药物有西地那非和伐地那非等，这类药物可降低海绵体细胞内的磷酸二酯酶活性，减少cGMP 的分解，使得细胞内Ca2+浓度降低，阴茎海绵体平滑肌松弛，从而引起阴茎勃起。PDE5Is 一直是RP 术后ED 的一线用药。研究表明无论长期或短期治疗，规律用药的效果都优于按需用药［15］。每日规律服用西地那非100mg 是恢复勃起功能的最佳用法［16］。

4 康复疗法

体外冲击波可能是RP 后ED 的潜在疗法，因为它可能间接支持CC 的神经再生［17］。尽管没有足够的证据支持其临床意义，但这种方法可改善国际勃起功能指数问卷表-5（international index of erectile function-5，IIEF-5）评分［18］。真空勃起装置通过腔内负压的方法使血液流入阴茎，达到恢复阴茎勃起的效果。真空疗法与PDE5Is 联合应用时，能显著增强阴茎勃起功能康复的效果［19］。盆底肌训练的效果存在较大争议，现有不同的训练技术之间存在较大差异，难以得到高水平证据来证明其作用［20］。

5 干细胞疗法

干细胞作为多潜能细胞，具有自我更新能力。脂肪源干细胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）易于获得和培养，可分化为神经细胞，它们的增殖率易于控制，可用于帮助恢复受损的CC 神经功能。Ying 等［21］通过海绵体注射ADSCs 比较了实验组和对照组大鼠的差异，结果表明干细胞移植后，阴茎最大海绵腔压与平均动脉压之比、髓鞘轴突数目、神经元型一氧化氮合酶阳性纤维数目、平滑肌与胶原之比均可增加，提示ADSCs 通过释放细胞内预成形物质或通过分泌特定的生物分子来显示其作用，改善了ED 并完成海绵体神经的更新［21］。其他来源的干细胞也在RP 后ED 中具有治疗潜力。人尿源性干细胞（urine-derived stem cells，USCs）可通过非侵入方式获得，极大降低了获取干细胞的医疗成本［22］。Yang 等［23］通过在双侧海绵体神经挤压（bilateral nerve crush，BINC）大鼠的海绵体内注射USCs，证明了USCs 可通过改善内皮功能、减少海绵体组织纤维化和细胞凋亡来保护大鼠的勃起功能。这提示了海绵体注射低成本、非侵入的USCs 是治疗RP 后ED 的潜在方式。此外，平滑肌祖细胞（smooth muscle progenitor cells，SPCs）可通过减少平滑肌细胞凋亡来维持平滑肌细胞粘附物连接的结构，进而增加海绵体血管的稳定性。Wu 等［24］通过海绵体内注射SPCs 的方式，使BINC 大鼠的勃起功能得到了恢复。动物模型的临床前研究表明了干细胞疗法治疗RP 后ED 的可行性，但距离干细胞疗法的临床应用仍需要更多的研究和讨论。

6 中医药治疗

ED 归属于中医“阳痿”范畴，多从虚论治，治以补肾壮阳，方药多以补阳、补气药为主，如黄芪、肉苁蓉、淫羊藿、巴戟天等。而赵凡等［25］认为RP 过程中的机械损伤可以与中医理论中的“金刃伤”相仿，而因外伤所致的CNI 的临床表现，如勃起不坚、甚或无法勃起，与中医的痹证、痿证相似，当属经络伤、筋伤范畴，其病机核心是气血功能失调，气虚为本、血瘀为标。故治疗可从气虚血瘀论治，宜益气活血，并可在辩证论治基础上使用补阳还五汤加减。Ma 等［26］在一项动物试验中发现中药复方红景1 号方增强了S100、NF200、GAP43 和nNOS 在BINC 大鼠中的表达，通过促进盆腔大神经节轴突生长和施万细胞增殖保护了受损的海绵体神经，有助于恢复勃起功能。

7 其他药物

BINC 大鼠ED 的发生与阴茎组织中硫化氢浓度降低有关。硫氢化钠（sodium sulfide hydrogen，NaHS）是硫化氢的快速供体。NaHS 通过抑制RhoA/ROCK1 信号传导并影响其下游因子CDK2，CyclinE1 和P27kip1 来抑制海绵体平滑肌细胞的表型调节，从而改善 BINC 大鼠的勃起功能［27］。LIMK2 慢性抑制剂可通过使LIMK2/Cofilin 通路正常化来减轻海绵体纤维化，从而改善海绵体静脉闭塞功能障碍和RP 后ED。虽然恢复并不完全，但是可作为联合疗法的一部分［28］。

8 展望

尽管设备、解剖认识和手术技术的进步大大降低了RP 后ED 的发生，但患者仍可能遭受术后神经失用症、NO 生成减少、平滑肌细胞凋亡和阴茎纤维化的风险而导致ED。神经包裹显示出其简单、安全和有效性的特点。生物材料的应用为我们展现出了未来手术期间避免神经损伤的巨大潜力，以减少经验不足的手术者可能造成的损伤。PDE5Is 是RP 后ED 的一线用药，规律用药可达到最佳治疗效果。虽然康复疗法不能提供高水平的临床证据，但这些方法确实改善了患者的症状评分。及早地应用康复疗法可能会对患者恢复存在帮助。而对于不能通过术中保护或术后治疗获益的患者，PPI 是恢复勃起功能的最佳选择。中西医结合治疗一直是被推荐的，动物实验也为中医药的作用效果提供了有效证据，而干细胞应用于临床还仍需一定的时间。