失重性肌萎缩现代研究进展和在轨穴位刺激防治策略

欧阳夏荔 戴小倩 黄跃平 赵百孝

1.北京中医药大学针灸推拿学院，北京 102488；2.中国航天员科研训练中心，北京 100094

在太空飞行时，由于重力负荷消失，航天员维持姿势和进行运动不再需要对抗重力的作用，会导致骨骼肌出现失用性变化，即失重性萎缩[1]。随着飞行时间的延长，这种变化有逐渐加重的趋势。目前，我国失重生理学已进入长期失重生理效应研究及相关防护措施研发的阶段。我国空间站中长期驻留航天员需要面临失重骨丢失、肌肉萎缩等生理问题，而在轨出舱活动、医学实验等任务更为繁重的情况下，为保障航天员的健康，迫切需要进一步发展新型太空防护设备，不断提升失重生理效应防护的整体水平[2]。因此，除传统的体育锻炼和物理防护手段外，新型防护技术的研究值得关注。若将中国传统医学理论方法与航天医学需求相结合，进一步发展特色失重防护技术，会成为中国航天医学对载人航天的独特贡献。

本文从中医理论对失重性肌萎缩的病因、病机进行分析讨论，综述了国内外失重性肌萎缩的相关研究成果，有助于为在轨失重生理效应新型防护措施的研发方向提供参考，并强调了在轨非侵入性可穿戴式穴位刺激装备的研发对于发展中国特色失重生理效应防护技术具有重要的推进作用。

1 失重性肌萎缩的中医理论研究

“整体观念”“天人合一”是中医学的精髓，人与天地、自然界构成有机整体，人的形态结构及各种功能活动规律，都存在着与自然界相仿的关系[3]。人类的生理特点与地球重力密切相关，并与之高度适应，因此人在地面上处于阴阳顺接、气血和调、升降有序及阴平阳秘的状态。航天飞行的早期，没有了重力的潜降作用，经脉气血运行失常，全身气血升腾翻涌于上，且气血升而不降，阴阳不交，导致脏腑功能紊乱，主要影响到心、脾、肾。如《素问·六微旨大论》云：“升降出入四者之有，而贵常守，反常则灾害至矣。”

中医并没有“肌萎缩”的病名，根据肢体筋脉弛缓软弱失用的特性，可归为“痿证”的范畴。《素问集注·五脏生成篇》：“脾主运化水谷之精微，以生养肌肉，故成肉。”航天员进入太空之前，中土之脾保持着正常的运化之职，肌肉得充，四肢强健有力。但进入太空之后，阴阳骤变。天气，即为阳气，陡然强盛；地气，即为阴气，陡然衰颓。脾处于中焦，地气（土气）大减，受累于脾。脾胃是后天之本，气血生化之源，脾气升、胃气降，若气机升降失常，则水谷精微物质不能敷布全身，导致气血生化失常、运行逆乱，筋骨肌肉失养、宗筋纵缓、痿弱不用[4-5]。航天员表现为肌肉重量和体积减小，肌纤维类型改变，神疲乏力，食欲减退，工作能力下降。

黄元御《四圣心源》：“肌肉者，脾土之所生也，脾气盛则肌肉丰满而充实”，中长期飞行导致脾虚日久，后天气血精微不足，无法充养先天肾之精血。肾为五脏六腑之根本，肾中精气充盛则骨髓生化有源，筋骨肌肉坚固有力。若受天地之变的影响，阳气虚浮，阴不敛阳，则肾气不固，封藏无力。肾之气化及温煦作用减弱，无以温养后天脾土之阳，脾之运化愈加受累，肌肉萎缩加剧[4]。

因此，航天初期为阴虚阳亢，肾阴不足、脾气虚损、肉失濡养；随着时间延长，脾虚及肾、气血同病，到后期可逐步发展为脾肾同亏、气虚血瘀。

2 失重性肌萎缩的主要发生机制

2.1 蛋白质合成减少

蛋白质合成速率的变化涉及mRNA 转录和翻译速率的变化。据报道，健康的年轻志愿者在固定肢体和卧床休息一段时间后，基础肌肉蛋白质合成速率下降了25%～50%[6]；在动物实验中也得到了相同的研究结论[7]。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是调节蛋白质合成的中心分子，可以与多种蛋白质相互作用，并形成不同的复合物，目前发现的主要的两种蛋白复合物即mTORcomplex1（mTORC1）和mTORcomplex2（mTORC2）。mTORC1 被认为是蛋白质合成和细胞生长的主要调节因子，其机制是参与蛋白质翻译效率（通过mRNA 翻译起始和延伸）和翻译能力（核糖体生物发生）的调节，从而增加蛋白质合成，促进肌肉肥大[8]。有研究表明，mTORC1 有利于维持后肢悬吊大鼠比目鱼肌的蛋白质翻译能力和合成速率[9]。mTORC2 是Akt 的上游激活剂，可通过磷酸化Akt 的调节区疏水基序Ser473 位点，直接激活Akt[10]。

mTOR 是一个整合了多个上游信号的激酶，是多条信号通路的汇聚点，胰岛素样生长因子1、营养、激素、抗阻力运动等因素均可以调控PI3K/Akt/mTOR 途经，调控基因转录、蛋白质翻译、核糖体生成等过程[11-12]。

此外，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号系统也是调控蛋白质代谢的信号通路。骨骼肌内有3 种最具特征的MAPK 亚家族，分别是p38、ERK 和JNK。在骨骼肌纤维中，激活的MAPK 通过细胞骨架蛋白、磷酸化核转录因子及酶类等，参与骨骼肌细胞分裂、增殖、生长及各种肌细胞类型转化、凋亡等多种生理和生化反应[13]。

2.2 蛋白质分解增加

根据多项研究总结得出，基础蛋白的合成速率在失重后立即下降，并在整个过程中持续处于抑制水平，而蛋白质的分解在14 d 左右达到峰值，紧接着恢复到基础水平[14-15]。骨骼肌中主要的蛋白水解途径包括自噬-溶酶体系统和泛素-蛋白酶体途径、细胞凋亡信号通路[16]。

自噬可保证细胞成分的降解和恢复，是一种细胞的分解代谢过程。研究发现，自噬的过度激活在各种情况下都会导致肌肉丢失，例如癌症恶病质、禁食、脓毒症、化疗、失用和去神经支配[17]。自噬可能导致肌肉退化，但它也可能是细胞存活的必要机制。

泛素连接酶是调节蛋白质分解的关键酶，在肌肉萎缩中主要是肌萎缩蛋白和肌肉细胞特异性泛素蛋白连接酶1 起作用，泛素连接酶能识别多种靶蛋白质底物，决定了泛素蛋白酶体途径的降解速率和特异性[18]。

细胞凋亡负责消除某些生理和病理条件下功能失调或受损的细胞。细胞凋亡导致线粒体膜电位受损、氧化磷酸化减少和ATP 的生成减少[17]。在失用引起的肌肉萎缩研究中，观察到总凋亡蛋白BAX 和线粒体BAX 升高、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（CASP9）激活[19]。

2.3 肌肉特异性微RNAs（myogenic specific microRNAs，myomiRs）和肌卫星细胞

在肌肉组织中高表达并与肌肉发育相关的myomiRs，在细胞增殖、凋亡、分化、表观遗传学改变和代谢稳态等多种生物学过程中发挥重要作用，他们可以调节肌纤维的大小和类型转变，以适应衰老和运动，肌肉组织中特意表达的miRNA 有miR-1、miR-133、miR-206、miR-208、miR-499[20]。

有研究从神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）通过调节miRNA 的表达促进肌肉蛋白表达展开研究，通过对肌萎缩患者进行20 Hz 的NMES，发现miR-1 和miR-206 表达增加，肌细胞生成增多[21]。表明NMES 可以通过增加miR-1 和miR-206 促进肌细胞蛋白生成。myomiRs 在肌纤维生成中的角色是多重的，它还可以直接靶向下调转录因子Pax3 和Pax7 的表达，激活静止的肌卫星细胞，促进成肌分化[22]。

骨骼肌纤维是多核结构，因此蛋白的合成也可能受到细胞或细胞核更新的影响，卫星细胞激活后增殖分化并与现有的肌纤维融合，这在肌肉肥大及再生修复过程中发挥了重要作用[23]。

3 太空经皮穴位电刺激医疗装备的研发

针灸治疗各种骨骼肌萎缩有明显优势，但在航天飞行中，传统的针灸疗法难以实现。经皮穴位电刺激作为一种非侵入式的治疗手段，操作简便。这种将中医传统腧穴理论与现代经皮电刺激相结合的疗法，近年来的研究与应用逐渐增多。

经皮电刺激可诱导骨骼肌非自主收缩，替代失用状态下的自主肌肉活动，从而减缓失用性肌萎缩的发生进程[24]。各种NMES方案已被用于一系列基于地面的模拟太空飞行研究[25-26]。此外，已有诸多动物和临床研究表明，在因疾病、创伤或手术导致一段时间肌肉活动量减少的情况下，NMES 可以有效减轻肌肉萎缩、恢复神经肌肉功能，而且与其他康复方式相比效果更好[27]。在一项临床研究中发现，NMES 可以增加ICU 卧床患者股四头肌组织中的mTOR 磷酸化水平，有效减轻肌萎缩[28]。另有离体和动物实验研究表明，NMES 可以激活肌肉组织中的Akt/mTOR 途径，增加肌卫星细胞增殖和存活能力，从而增加蛋白质合成、抑制肌细胞凋亡，减轻肌萎缩[29-30]。

经皮穴位电刺激是将传统中医理论与现代经皮电刺激疗法相结合的一种安全、无痛、非侵入式的治疗手段。侯志儒等[31]研究发现，使用40 Hz 连续波经皮穴位电刺激可以上调大鼠腓肠肌失神经模型成肌分化抗原的表达。刘堂义等[32]研究证实，采用经皮穴位电刺激能有效减缓失用性肌萎缩的发展进度。

我国载人航天工程专家在解读空间站航天医学实验指南时指出，航天医学实验项目的实施不仅支撑载人航天的后续发展，也应该具有服务大众健康、提升人-系统能力等应用转化的社会价值，产出良好的社会效益和经济效益[33]。当前，依托于互联网的穿戴式设备在日常生活和太空飞行中均发挥了重要作用[34-35]。但未来的穿戴式医疗设备需要由目前单纯的数据采集功能逐渐向诊疗一体化发展，即医学监护、医学诊断、医学治疗相结合，才能实现更广泛的社会化认可与应用。低生理负荷、高舒适度、轻量型、低功耗、高集成度，对身体活动无拘束，是未来可穿戴式医疗设备设计与生产的发展趋势。可穿戴式经皮穴位电刺激服在轨失重生理效应防护装备的研发是基于中医穴位理论的在轨穴位刺激防护技术体系的建立，不仅可针对航天员的失重生理效应进行防护，也可满足长期卧床患者的康复保健需求。

4 结语

2022 年12 月31 日，国家主席习近平在新年贺词中向全世界郑重宣布“中国空间站全面建成”，完成了我国载人航天“三步走”发展战略。当前，中国载人航天工程开启了空间站应用与发展阶段任务的新篇章，也在全力推进载人月球探测任务，这对维护航天员健康的能力提出了更高要求，需要确保他们具备长期驻留空间站的能力。因此，失重性肌萎缩的有效干预手段和相关防护措施的研发在未来较长的时间内仍然是航天医学研究领域中亟待攻关的难点。全面了解失重对骨骼肌的影响及其机制，将有利于结合现有的失重生理效应防护手段开发具有中国特色的在轨防护措施，从而保障航天员健康。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。