活血化瘀法治疗冠心病合并慢性心力衰竭的研究进展

刘 用,肖 狄,叶家奇,潘 熠,康静璠,张玲霞,张立晶

(1. 北京中医药大学东方医院,北京 100078;2. 北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

心力衰竭(heart failure,HF)是一种由任何结构性或功能性损害导致心室收缩或充盈障碍,从而引起的一组复杂临床综合征[1-2]。《中国心血管健康与疾病报告2021》[3]指出目前我国心力衰竭(心衰)患者高达890万,且这一数字还随着人口老年化持续增长,俨然已成为我国心血管病领域重要的公共卫生问题。冠心病是心力衰竭的主要病因,研究显示45%以上慢性心衰的致病因素为冠心病[4]。积极治疗冠心病,改善患者的心功能,增加运动耐量,一直是我国冠心病合并慢性心衰防治的首要任务。现代医学虽然对冠心病心衰的发病机制有了突破性的认识,在治疗上也取得了一定的进展,但慢性心衰患者的30 d再入院率仍高达21.7%[5],高病死率和再入院率给社会、家庭及患者本人带来了极大的负担。中医药在治疗冠心病心衰方面积累了丰富的经验,能够从多靶点、多环节、多机制、多方位发挥作用,与西医治疗相辅相成,共同提高临床疗效,在改善患者心功能、提高生活质量等方面具有独特的优势[6]。现将近年来活血化瘀法治疗冠心病合并慢性心力衰的进展综述如下,以期为临床诊疗工作提供一定的参考。

1 活血化瘀法治疗冠心病心衰的理论依据

冠心病在中医学中归于“胸痹”“心痛”的范畴,其主要病机为“气虚血瘀”,病性属本虚标实。血瘀作为“标实”的病机,在冠心病的发生、发展中扮演着重要的角色[7],正如《素问·痹证》云“脉者……涩则心痛”,心脉痹阻,不通则痛。心衰病同样属于本虚标实之证,病机离不开“虚”“瘀”“水”三字[8]。《医林改错》云:“元气既虚,心力不能达于血管,血管无气,必停留而瘀”,说明了心衰病气虚血瘀证的发病机制。现代医学大家陈可冀院士、吴以岭院士、颜德馨国医大师、陈伯钧教授同样认为血瘀是心衰病的中心病理环节,气虚与血瘀贯穿本病的始终[9-12]。因此,笔者认为冠心病患者本身具有血瘀的病理基础,而瘀和水二者又可相互影响,水肿可致血瘀,血瘀又可加重水肿,形成恶性循环,正如《金匮要略·水气病脉证并治》中云“血不利则为水”,故活血化瘀法治疗冠心病合并慢性心衰有着巨大的潜力。

2 活血化瘀法治疗冠心病心衰的临床证据

2.1系统评价 韩文博等[13]meta分析中,纳入12篇文献,1 031例冠心病心衰患者,研究结果显示,与西药常规治疗相比,加用温阳活血中药可显著改善冠心病心衰患者的心功能(RR = 1.24,95%CI:1.15～1.34),增加左室射血分数(LVEF)(MD = 2.65,95%CI:2.03～3.28),提高6 min步行距离(6MWD)(MD=38.37,95%CI:24.97～51.78),且具有较好的安全性。田野等[14]在评价芪参益气滴丸(益气活血、通脉止痛)治疗冠心病心衰有效性和安全性的meta分析中也得出类似结论,在常规西药治疗的基础上,采用“益气活血通脉法”可有效提高缺血性心衰患者的LVEF [WMD = 6.55,95%CI(5.35,7.74),P<0.01]及6MWD [WMD=71.37,95%CI(53.28,89.47),P<0.01],并降低患者血浆脑钠肽(BNP)的水平。虽然针对心衰的不同阶段,对应的中医证型有所不同,治法治则也有所差异,但当患者同时具备心衰症状及心脏结构功能异常,甚至治疗后症状仍不缓解时,病机仍然以气虚血瘀为主,主要证型为气虚血瘀证、气阴两虚血瘀证、阳气亏虚血瘀证[15]。从以上包含“活血法”的系统评价中也可看出,针对冠心病心衰的治疗,均达到较好的疗效。

2.2临床试验 乔利杰等[16]采用益气活血方及其拆方(益气方、活血方)治疗冠心病心衰(NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级)气虚血瘀证患者研究发现,与对照组相比,益气活血组可显著降低患者中医证候积分(P<0.05)、NYHA心功能分级(P<0.01),并改善能量代谢相关指标,提示在西医规范化治疗的基础上,应用益气活血方可显著提高气虚血瘀证冠心病心衰患者的临床疗效,改善心功能。周苗等[17]采用小样本的RCT研究,在常规治疗的基础上加用温阳活血方干预冠心病心衰患者(NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级)3个月后发现,观察组和对照组LVEF、6MWD、SAQ评分均较治疗前明显升高,NT-proBNP均较前所有下降,且观察组各项指标改善程度均明显优于对照组(P<0.05)。在硬终点方面,1年后随访发现,观察组因心衰再住院率明显低于对照组(P<0.05)。吴贻宏[18]在观察温阳益气活血汤辅助治疗冠心病心衰患者(NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级)的研究中也得出类似的结论,研究结果表明,在常规治疗基础上加用温阳益气活血汤,其总有效率、心功能及心绞痛改善情况均优于对照组。综上所述,活血化瘀法在心衰的各阶段治疗均有所涉及,且均在临床上取得较好的疗效。

2.3文献研究 乔利杰等[19]通过文献研究发现,在治疗冠心病心衰气虚血瘀证的临床组方中,使用频率最高的前3位单药分别为黄芪、丹参、川芎,其中药物分类以补虚药(31.4%)和活血化瘀药(28.2%)为主,聚类分析以黄芪、丹参、川芎等组合为主,说明治疗冠心病心衰气虚血瘀证以益气活血为基本治法。贾秋蕾等[20]基于Citespace软件对中药治疗心衰的研究进行了可视化分析,研究发现中心性最高的高频关键词是“冠心病”,且益气活血利水中药联合西药治疗冠心病心衰在临床中取得较好疗效,展示了冠心病——心衰依然是未来的研究热点。曾丽萍等[21]基于文献研究,在总结冠心病心衰“和法”的组方用药规律中发现,药物类别使用最高的为补虚药(29.4%)和活血化瘀药(9.9%),且聚类分析中得出“理气活血化瘀”的药物组合,如川芎、丹参、当归、白芍。从以上文献研究中可以看出,活血化瘀法在冠心病心衰中的应用较为广泛,在一定程度上可为中医药治疗冠心病心衰提供选方用药的参考。

3 活血化瘀法治疗冠心病心衰的效应机制

3.1调节金属蛋白酶系统,重构心肌细胞外基质孙晓宁等[22]通过结扎大鼠冠脉前降支制作心梗后心衰模型,采用益气活血中药干预6周后发现:与空白组相比,模型组大鼠心肌组织中金属蛋白酶基质-1(MMP-1)的mRNA及其蛋白表达明显升高,Ⅲ型胶原mRNA及蛋白表达明显下调(P<0.05);而中药组与模型组相比,其MMP-1的mRNA及蛋白表达明显下降,Ⅲ型胶原的mRNA及蛋白表达明显升高(P<0.05),且超声结果提示,中药组大鼠相较于模型组LVEF明显升高,左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径明显降低(P<0.05)。提示益气活血中药可通过调节金属蛋白酶系统,具体表现为降低心肌组织中MMP-1的含量,抑制Ⅲ型胶原的过度降解,从而起到保护心肌组织正常结构、改善心功能的作用。其他相关研究也得出类似结论,王振涛等[23]在研究益气升陷活血方对心梗后心衰大鼠心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原的影响中发现,益气升陷活血方能下调心梗后心衰大鼠心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量。张艳等[24]研究基质金属蛋白酶基质-9(MMP-9)在慢性心衰中的作用时发现,益气活血利水中药可通过抑制心肌组织中MMP-9的表达,从而达到抑制或逆转心室重构,改善慢性心衰的目的。马金等[25]在研究益气活血复方联合运动训练对心梗后慢性心衰大鼠心室重构的实验中发现,益气活血复方联合运动训练能减轻心室重构,其机制可能与抑制MMP-1的表达,提高Ⅲ型胶原表达,进而减轻甚至逆转心室重构相关。

3.2改善心肌纤维化 邢俊娥等[26]在探究益气活血方改善心衰大鼠心功能的实验中发现,与假手术组比较,模型组大鼠心肌Dvl1蛋白和磷酸化GSK-3β(p-GSK-3β)的表达升高(P均<0.05); 与模型组比较,益气活血方低、高剂量组大鼠心肌Dvl1、p-GSK-3β表达下降(P均<0.05)。而Dvl1过表达可诱导心肌细胞的肥大[27],GSK-3β活性在心肌纤维化中明显增强[28]。由此提示,益气活血方可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路中Dvl1和p-GSK-3β的过表达来改善心衰早期心肌形态学的重构和心肌纤维化。刘贤娴等[29]通过结扎大鼠左冠状动脉前降支构造心梗后心衰模型,采用活血复方干预28 d后,HE染色显示正常对照组大鼠心肌细胞排列整齐,纤维走行正常,但模型组心肌纤维走行混乱,纤维断裂、缺失,心肌损伤严重;与模型组相比,中药组以上微观表现均有所改善,心肌纤维走行逐渐有序,纤维重组,且心肌中Klotho蛋白含量增多,与模型组相比差异有统计学意义(P<0.05)。研究显示Klotho可通过激活核因子E-2-相关因子2(Nrf 2)促进谷胱甘肽还原酶(GR)的表达,而GR心脏特异性过表达可延缓心肌纤维化的进程[30]。

3.3抑制心肌细胞凋亡 张海燕等[31]通过结扎大鼠左冠状动脉法建立心梗后心衰动物模型,并随机分为模型组、活血益气组、西药组,治疗4周后通过TUNEL法测定心肌细胞凋亡,PCR检测凋亡基因Bcl-2和Bax的mRNA水平。结果发现:中药组和西药组心肌细胞坏死减少,存在轻微结缔组织增生;中药组和西药组Bcl-2 mRNA水平显著高于模型组,Bax mRNA显著低于模型组(P<0.05)。提示益气活血中药可调节心梗后心衰大鼠凋亡基因,促进抗凋亡基因的表达,抑制心肌细胞凋亡,从而改善心功能。邢俊娥等[32]在研究益气活血方对心衰大鼠心肌细胞凋亡影响的实验中也发现,益气活血方可减少心衰大鼠心肌组织的细胞凋亡,且与阳性药物组相比,其细胞凋亡的阳性反应面积更低(P<0.05),提示益气活血方组在改善心衰大鼠心肌组织细胞凋亡方面效果优于阳性对照组。

3.4调节心肌细胞的能量代谢 宁鑫等[33]研究了益气活血复方对慢性心衰大鼠心肌Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶及线粒体蛋白的影响,在实验中通过结扎冠脉前降支联合游泳及饥饿等手段构建慢性心衰模型。连续用药7周后发现,与正常组比较,模型组心肌Ca2+-ATP酶、Na+,K+-ATP酶活性和线粒体蛋白浓度显著降低(P<0.05);与模型组比较,曲美他嗪组、益气活血复方组Ca2+-ATP酶、Na+,K+-ATP酶活性及线粒体蛋白浓度显著上升(P<0.05)。由此得出结论,益气活血复方可能通过调节心肌细胞的能量代谢过程来发挥其治疗心衰的作用,具体表现为促进心肌细胞Na+,K+-ATP、Ca2+-ATP酶的活性和提高线粒体蛋白浓度。廖佳丹等[34]通过观察益气活血复方对心梗后心衰大鼠心肌线粒体肌酸激酶(mit-CK)mRNA及mit-CK蛋白表达的影响,从能量代谢角度探究了中药在慢性心衰治疗中的作用。结果发现模型组mi-CK mRNA及mi-CK蛋白的表达均下降,与正常组相比有显著性差异(P<0.01)。与模型组比较, 益气活血复方组mi-CK mRNA及mi-CK蛋白表达均升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。因此得出结论,益气活血复方可以增加心衰大鼠心肌mi-CK mRNA及mi-CK蛋白的表达、改善ATP转运穿梭效率,起到调节心肌能量代谢的作用,达到治疗心衰的目的。

4 小 结

目前西医治疗心衰的药物主要为“新四联”药物,尽管取得不错的效果,但近年来多项研究证明中医药在治疗冠心病心衰上具有独特的优势。从以上临床及基础研究可以看出,活血化瘀相关治法在冠心病心衰的治疗中应用广泛,且取得较好的疗效。但由于冠心病心衰的病机是“虚”—“瘀”—“水”动态演变的过程,因此单纯采用活血化瘀法治疗冠心病心衰似乎不太可能,在临床诊疗工作中需结合患者情况,在重视活血化瘀的同时采取辨证施治。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。