中医药防治放射性肺损伤研究进展*

冉朝阳 李贵新

放射治疗是胸部恶性肿瘤目前最主要的治疗手段之一,随着放射治疗在临床上的广泛应用,放射性肺损伤的发生率也随之逐年上升,这不仅严重影响了患者的生活质量和后期治疗与康复,甚至可能会造成死亡。放射性肺损伤(Radiation-induced lung injury,RILI)可分为早期的无菌性间质性肺炎和后期的肺纤维化,临床主要表现为干咳少痰、胸闷胸痛、低热、白细胞正常且抗炎治疗无效。近年来中医药在改善 RILI方面取得了良好的成果,大量的临床研究表明中医药能预防并改善RILI的临床症状,并且有越来越多的学者在现代医学研究的基础上进行了大量有关中医药防治RILI的实验研究,本文就中医药防治RILI的研究进展展开综述。

1 西医认识与治疗现状

放射治疗导致的肺损伤包括2个阶段:早期阶段为暴露在辐射中而导致急性肺组织炎症所产生的放射性肺炎(RP);晚期阶段为肺组织慢性损伤所导致的放射性肺纤维化(RF)。临床研究表明,中医药在放疗中能起到明显降低RILI的发生和减轻症状、提高生存质量的作用,并大大提升治疗效果。RILI的发病机制至今尚未被完全认识,主要学说包括:靶细胞学说、细胞因子学说、氧自由基产生过多学说和免疫反应学说。目前大多数学者认为引起RILI的细胞因子有2类:一类为促进炎症反应及局部损伤的因子,主要包括TNF-α、IL-1和IL-6等;另一类为参与组织修复及肺纤维化的因子,主要为TGF-β。早期的急性放射性肺炎主要发生在放疗后的1～3个月,晚期的放射性肺纤维化常发生在放疗后6个月甚至更长时间,一旦发生晚期肺纤维化结局不可逆转。放射性损伤治疗的关键在于有效的防护。西药目前主要采用糖皮质激素加抗生素来治疗RILI,但容易导致二次感染、菌群失调、免疫抑制等不良反应,总体效果欠佳。近年来也出现了如ATRA、乌司他丁等药物,但是需要更多的临床试验来证实其作用。

2 中医认识与治疗现状

RILI的基本病机为热毒耗伤阴液,损伤血络。病理因素主要为热毒及瘀血。《金匮要略心典》云:“痿者萎也,如草木之萎而不荣,为津烁而肺焦也”,这说明RILI是由于津液受灼而致肺叶失养所产生的。中医辨病应属“喘证、咳嗽”,严重者属“肺痿”范畴。中医理念认为射线为热毒之邪,易耗伤人体的正气及阴液,且肺为娇脏,受放射线之大毒易耗气伤阴。正虚邪盛,阴亏脉络失养,致肺热叶焦,失于宣肃,气逆于上。从机体受邪先后来看,肺先受邪,宣降失司,气机逆乱,首见咳喘,正虚邪侵,继而热毒入里出现毒热炽盛的表现,此时以邪实为主;若肺虽受损但感邪未发,日久化热,灼伤肺津,可见干咳少痰等阴虚燥咳之象;若病情迁延不愈,更加伤津耗气,气虚无力推动血行且久病入络,则可呈现气虚血瘀之候。在辨证上,张淑香等[1]认为放射性肺炎早期属“壮火”范畴,为阳邪,故应清热解毒;中期气虚血瘀,应益气活血化瘀;后期久病伤肾,辨证为肺肾两虚可补肾益肺。张霆[2]认为早期病机以邪实伤肺为主,后期以气阴两虚为主。窦永起等[3]则认为早期为热毒伤肺证,中期属血瘀肺热证,后期为瘀阻肺络证。总而言之,肺燥阴亏证与气阴两亏证最为多见,治法上也主要以养阴润肺、活血化瘀、清肺解毒为主。

3 中医药治疗方法

3.1 经方治疗当归补血汤出自金元四大家之一的李东垣所著的《内外伤辨惑论》,由黄芪、当归两味中药组成,具有益气养血活血之功。李重等[4]将50只大鼠随机分为空白对照组,模型组,当归补血汤低、中、高剂量组。大鼠照射前3 d至照射后28 d行灌胃处理,当归补血汤3组分别给予不同剂量的当归补血汤浓缩液(黄芪、当归5∶1),空白对照组和模型组给予生理盐水灌胃。实验结果显示,当归补血汤给药组大鼠的精神状态、饮食和活动量均明显优于其余2组,证实了当归补血汤可以缓解急性放射性肺损伤的症状和肺组织镜下的病理改变。

清燥救肺汤出自《医门法律》,由桑叶、石膏、甘草、胡麻仁、阿胶、枇杷叶、人参、麦冬、杏仁组成,具有清燥润肺、养阴益气之功。朱新瑜等[5]选取120例RILI患者并分为常规组与清燥救肺汤组。治疗中以清燥救肺汤为主方进行加减(具体用药:麦冬、沙参、生地黄、太子参、茯苓、鱼腥草、炙甘草、石见穿、白术、知母、白花蛇舌草,便秘者加大黄后下)。结果显示,治疗后清燥救肺汤组的KPS评分高于常规组; 且治疗后,清燥救肺汤组RILI的程度及治疗总有效率均优于常规组。证实了清燥救肺汤可显著改善RILI患者的症状及严重程度从而改善患者的肺功能。

麦门冬汤出自《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》,由麦冬、半夏、人参、甘草、粳米、大枣组成,具有滋养肺胃、降逆和中之功。刘建军等[6]建立了大鼠模型,将72只大鼠随机分为空白对照组,单纯照射组与照射加中药组。照射加中药组照射前予麦门冬汤灌胃。实验结果表明,提前使用麦门冬汤可显著预防和改善大鼠的症状,抑制或延缓肺组织出现炎症和纤维化,具有预防和治疗RILI的作用。刘珺等[7]予84例放疗的肺癌患者麦门冬汤以预防RILI,并将患者随机分为治疗组与对照组。结果显示,治疗组RILI的发生率显著低于对照组。

麻杏石甘汤出自《伤寒论》,由麻黄、杏仁、甘草、石膏组成,具有辛凉宣泄、清肺平喘之功效。代琳等[8]将50只大鼠复制放射性肺炎模型后随机分为中药高、中、低剂量组,模型组与阴性对照组,中药组予不同剂量的麻杏石甘汤灌胃。结果表明,麻杏石甘汤能提高大鼠巨噬细胞的吞噬率和血清溶菌酶的含量,促进淋巴细胞转化,使非特异性和特异性免疫功能均有所增强。林胜友等[9]以麻杏石甘汤为主方加桑白皮、金银花等组成加味麻杏石甘汤后进行动物研究,结果表明加味麻杏石甘汤可以明显减轻放射性炎性损伤。现代研究也发现该方有镇咳平喘、抗炎、抗变态反应、增强机体免疫功能的作用。

百合固金汤出自《慎斋遗书》,由熟地黄、生地黄、麦冬、贝母、百合、当归、炒芍药、甘草、玄参、桔梗组成,具有养阴清热、润肺化痰之功。房丽等[10]将40例患者随机分为治疗组与对照组,并予治疗组百合固金汤以预防RILI。结果表明治疗组RILI发生率低于对照组,百合固金汤在放疗不同时期对患者细胞因子TGF-β1 都有一定程度的抑制作用。证实百合固金汤在降低RILI发生率、改善患者生存质量方面有积极作用。

大补脾汤出自《辅行诀脏腑用药法要》,由人参、炙甘草、干姜、白术、麦冬、五味子、旋覆花组成,具有益气生津、补脾益肺之功。张朝宁等[11]将40只大鼠随机分为空白对照组、模型组、单次给药组、2次给药组,给药2组予大补脾汤灌胃。结果显示与空白对照组相比,模型组大鼠照射后血清中的PI3K、Akt等含量明显增加,右肺组织中PI3K、Akt等蛋白及PI3K、Akt mRNA表达显著上调,表明这些细胞因子参与介导RILI的发生。与模型组相比,给药2组大鼠血清中的PI3K、Ak等含量明显减少,右肺组织 PI3K、Akt等蛋白及PI3K、Akt mRNA表达也显著下调,证实了大补脾汤可抑制 PI3K、Akt磷酸化,调控PI3K/Akt信号通路,从而发挥对RILI大鼠的保护作用。

人参饮子出自《兰室秘藏》,由人参、黄芪、麦冬、白芍、当归、五味子、甘草组成,具有补脾益肺、滋阴益气之功。张海明等[12]在临床过程中使用人参饮子加减,以预防和改善RILI。结果显示,患者不适症状基本消失,影像学检查较前明显好转,证实人参饮子对RILI的预防和治疗有积极效果。

3.2 自拟方清肺汤为解放军第六十中心医院自拟方剂,源于《重楼玉钥》,由养阴清肺汤(具体用药:生地黄、麦冬、玄参、甘草、薄荷、贝母、牡丹皮、炒白芍)加青蒿、栀子、金银花组成。李建平等[13]选取放疗患者140例并随机分为治疗组与对照组,治疗组在放疗的同时加用清肺汤。结果显示清肺汤能有效降低放射性肺炎的发生率、延缓其发生的时间,并可以显著降低炎性因子TNF-α和IL-1表达,证实清肺汤对RILI有预防或减轻的作用。陈鹏等[14]建立了大鼠模型,将60只大鼠随机分为空白组、模型组与研究组,研究组予养阴清肺方(具体用药:太子参、麦冬、半夏、枇杷叶、川贝母、玄参、知母、生地黄、南北沙参、桔梗、苦杏仁、前胡、鱼腥草、甘草)。结果显示,应用清肺养阴方能明显降低模型大鼠 TNF-α 的表达,并且减少炎性渗出,促进炎症的吸收,使肺组织的炎症反应明显减轻。证实清肺养阴方能够通过抑制大鼠中的血清细胞因子 TNF-α、TGF-β 及 IL-6 的表达来防治RILI的发生。亓润智等[15]建立了大鼠模型,将108只大鼠随机分为正常组,模型组,激素组,中药低、中、高剂量组。中药低、中、高剂量组分别予不同剂量的沙参桔梗汤(具体用药:北沙参、桔梗、地骨皮、桃仁、玉竹、麦冬、百合、扁豆、桑叶、甘草、杏仁、天花粉),激素组予醋酸泼尼松混悬液。结果显示经沙参桔梗汤干预的大鼠肺组织支气管上皮细胞的变性、肺泡的塌陷与融合、肺泡间隔的增宽、血管内皮细胞的损伤程度均明显减轻,血管内皮外周的炎症细胞渗出较模型组明显减少。证实沙参桔梗汤能明显改善放射性肺炎的肺组织病理损伤,从而改善患者症状。刘鹏等[16]选择了60例急性放射性肺损伤患者,并分为治疗组与对照组。治疗组在激素治疗的基础上加用复方六君子汤(具体用药:陈皮、半夏、党参、白术、茯苓、甘草、地龙、丹参、蒲公英、川芎、枇杷叶、连翘)。结果显示,治疗组急性放射性肺损伤的缓解率明显高于对照组。证实复方六君子汤可缓解急性放射性肺损伤的临床症状,提高患者生活质量,并避免患者发展为慢性放射性肺损伤。黄立萍等[17]选取了120例接受放化疗的非小细胞肺癌患者,并随机分为观察组与对照组,观察组加用复方麻杏石甘汤(具体用药:苦杏仁、蜜麻黄、生石膏、炒黄芩、甘草、桔梗、浙贝母、葶苈子、金银花、牛蒡子、蝉蜕、蜜款冬花、瓜蒌子、露蜂房、鱼腥草、薏苡仁)。结果显示,在同步放化疗基础上加用复方麻杏石甘汤,观察组RILI的发生率明显低于对照组,且生活质量明显高于对照组。证实复方麻杏石甘汤可明显降低患者RILI的发生率并改善生活质量。

3.3 中成药百令胶囊:徐金芬等[18]选取肺癌患者80例,并随机分为观察组与对照组,观察组在对照组基础上加用百令胶囊(有效成分为冬虫夏草菌丝)。研究结果显示,观察组CRP及PCT的水平明显低于对照组,表明放疗期间口服百令胶囊可减少炎症因子CRP及PCT的释放。同时发现观察组放疗后放射性肺炎的发生率较对照组明显降低,推测百令胶囊可以通过减轻炎性介质的释放来降低放射性肺炎的发生率。证实口服百令胶囊可有效预防肺癌患者急性放射性肺炎的发生。复方苦参注射液:王彬[19]选取局部晚期非小细胞肺癌患者86例,并随机分为观察组与对照组,观察组在放化疗的同时加用复方苦参注射液(主要成分为苦参、白土苓、氧化苦参碱等)。结果显示,观察组急性及慢性放射性肺损伤的发生率明显低于对照组,且生活质量明显高于对照组。孙敬等[20]选取35例胸部恶性肿瘤患者,并随机分为对照组与干预组,干预组在放疗的同时加用复方苦参注射液。结果显示干预组TGF-β1、TNF-α水平均低于对照组。于新江等[21]、王文龙等[22]研究均证实复方苦参注射液对预防或治疗急、慢性放射性肺损伤有效。桔杏麦冬颗粒:周铁成等[23]选取胸部放疗患者80例,并随机分为治疗组与对照组,治疗组加用桔杏麦冬颗粒(主要成分为黄芪、麦冬、百合、玄参、桃仁、地龙、瓜蒌、浙贝母、黄芩、金荞麦、桔梗、杏仁)。结果显示,治疗组RILI的症状要明显轻于对照组,长期服用桔杏麦冬颗粒后治疗组的KPS评分明显高于对照组,且LASA总分显著低于对照组。证实桔杏麦冬颗粒可有效地减轻RILI患者的症状,且长期服用可提高患者的生存质量。养阴清肺口服液:方选等[24]建立大鼠RILI模型,将60只大鼠按体质量分为空白组、模型组、地塞米松组和养阴清肺口服液低、中、高剂量组,除空白组外,其余大鼠均进行放疗。养阴清肺口服液的主要成分是地黄、川贝母、麦冬、白芍、玄参、薄荷、牡丹皮、甘草。结果显示,养阴清肺口服液可提高患者机体细胞的免疫功能,抑制细胞炎性因子分泌。与模型组相比,养阴清肺口服液中、高剂量组大鼠肺泡结构均正常,间质仅有少量纤维增生且纤维化程度明显低于地塞米松组,同时血清中IL-1、TNF-α、TGF-β1 水平较模型组低。实验证实养阴清肺口服液可有效调节T淋巴细胞亚群,改善患者免疫功能,抑制肺纤维化的进程,对RILI具有预防作用。增液解毒颗粒:冯俊光等[25]选取肺癌或食管癌患者60例,并随机分为试验组与对照组,试验组在放疗的基础上加用增液解毒颗粒口服(具体用药:玄参、麦冬、生地黄、北沙参、天花粉、党参、北黄芪、五味子、阿胶、岗梅、山豆根、金银花)。结果显示,试验组3,4级RILI的发生率明显低于对照组,且平均发病时间明显滞后于对照组。试验证实增液解毒颗粒能有效防治严重性急性放射性肺损伤的发生,延缓RILI的发生时间并且对减轻RILI、提高患者生存质量均有积极意义。

4 总结

通过目前的临床研究可以发现,中医药在RILI的应用中主要体现在预防和治疗2个方面,且常单独使用或者联合西药使用。中医经方、自拟方、中成药均在临床应用与动物实验中取得了确切疗效,同时大量动物实验对中医药治疗RILI的作用机制也有了初步研究。但大多数动物实验对作用机制的探索多集中在细胞因子水平,缺乏更明确的药理作用机制。随着国内外实验对RILI疾病机制的更进一步研究,发挥中医药在干预RILI中的作用是今后防治RILI研究的一个重要方向,具有重大的研究价值以及应用前景。中医药在RILI中的应用可有效预防RILI的发生,减轻RILI患者的症状,减轻放疗的不良反应,提高放疗患者的生存质量。