脑卒中后认知障碍风险预测模型的系统评价

张杰 席崇程 孔云 钟克龙 安雪梅

Risk prediction models for post?stroke cognitive impairment： a systematic review

ZHANG Jie， XI Chongcheng， KONG Yun， ZHONG Kelong， AN Xuemei

Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Sichuan 611137 China

Corresponding Author  AN Xuemei， E?mail： 1051158567@qq.com

Abstract  Objective：To systematically evaluate the risk prediction models for post?stroke cognitive impairment.Methods：Research related to risk prediction models for post?stroke cognitive impairment was retrieved from China National Knowledge Infrastructure，Wanfang Data，China Biology Medicine database，PubMed，EMbase，the Cochrane Library，Web of Science，and EBSCO.The retrieval period was from establishment of databases to January 30，2023. 2 researchers independently screened the literature，extracted data，and evaluated the risk of bias and applicability for inclusion in the study.Results：A total of 16 studies were included，including 19 risk prediction models for post?stroke cognitive impairment.Among them，16 models used Logistic regression analysis，2 models used random forest method，and 1 model used LASSO regression method.The area under the curve（AUC） of receiver operator characteristic during modeling were ranged from 0.773 to 0.940.4 models were subjected to the Hosmer?Lemeshow（H?L） test，with 2 models reportedP?values and theirP≥0.05.11 models underwent internal validation，5 models underwent external validation， and 4 models underwent both internal and external validation simultaneously.The 16 studies had good applicability， but there was a high bias，and the main problem was concentrated in the analysis field.Conclusions：The overall performance of the risk prediction models for post?stroke cognitive impairment is good，but the quality of the models need to be improved.In future research，it is necessary to optimize the  research  design，expand the  sample  size，select  appropriate predictive factors according to clinical needs，improve statistical analysis methods.It also should focus on external validation of the model to verify its generalization ability.

Keywords    post?stroke cognitive impairment； risk prediction； model； quality evaluation； evidence?based nursing

摘要  目的：系统评价脑卒中后认知障碍的风险预测模型。方法：检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science和EBSCO数据库中的脑卒中后认知障碍风险预测模型相关研究，检索时限为建库至2023年1月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险和适用性。结果：共纳入16项研究，包括19个脑卒中后认知障碍风险预测模型，其中，16个模型采用了Logistic回归分析方法，2个模型采用了随机森林的方法，1个模型采用了LASSO回归的方法。建模时受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.773～0.940。4个模型进行了Hosmer?Lemeshow（H?L）检验，其中2个模型报告了P值且P≥0.05。11个模型进行了内部验证，5个模型进行了外部验证，4个模型同时进行了内部验证和外部验证。16项研究适用性较好，但存在较高的偏倚风险，主要问题集中在分析领域。结论：脑卒中后认知障碍风险预测模型整体性能良好，但模型质量有待提高，在未来的研究中需优化研究设计、扩大样本量、根据临床需要选择合适的预测因子、改进统计分析方法，并注重模型的外部验证，以验证模型的泛化能力。

关键词  脑卒中后认知障碍；风险预测；模型；质量评价；循证护理

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.10.005

脑卒中后认知障碍（PSCI）指脑卒中病人在记忆、思维、理解、判断等方面出现的认知受损^[1]，其发病率为16.76%～80.41%^[2?3]。患有PSCI的病人可能会出现抑郁和焦虑等心理问题，导致其社交能力下降、生活质量降低、残疾与死亡风险增加^[4?6]。此外，由于认知能力下降，PSCI病人护理费用比非PSCI病人增加3倍^[7]，给家庭带来沉重的经济负担。目前尚无针对PSCI的最佳治疗方法^[8]。因此，开发PSCI风险预测模型显得尤为重要，将有利于医护人员早期识别和管理高危病人，为病人提供更优质的治疗和护理方案。目前，国内外已经开发并验证了多种PSCI风险预测模型，但模型的质量及预测性能不尽相同，临床适应性仍有待提高。同时，由于缺乏针对PSCI风险预测模型的系统评价，高质量循证医学证据的应用受到限制。本研究通过检索国内外PSCI风险预测模型，对模型的风险偏倚和临床适用性进行系统评价，以期为PSCI风险预测模型的开发、应用、优化以及个性化防治提供科学依据。

1  资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准

1）研究对象：年龄≥18岁；符合PSCI诊断标准。2）研究类型：病例对照研究或队列研究。3）研究内容：PSCI风险预测模型。

1.1.2 排除标准

1）无法获取全文或数据信息不完整；2）基于系统评价构建的预测模型；3）会议摘要、学术论文等非正式发表的文献；4）综述、述评、新闻报道等研究资料；5）重复发表文献；6）非中英文文献。

1.2 检索策略

检索中国知网、万方数据库、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science和EBSCO数据库，检索时限为建库至2023年1月30日。采用主题词、自由词相结合的方式进行中英文检索，中文检索词为脑卒中、卒中、脑中风、中风、脑血管意外、脑血管事件、脑梗死、脑梗塞、脑梗、脑缺血、脑血栓、脑出血、认知障碍、血管性认知障碍、认知功能损伤、神经功能障碍、认知功能障碍、预测、预警、预测因子、影响因素、影响因子、风险评估、风险预测、模型、工具、列线图、诺模图；英文检索词为stroke、strokes、cerebrovascular accident*、CVA、cerebrovascular apoplexy、brain vascular accident*、cerebrovascular stroke*、apoplexy、cerebral stroke*、acute stroke*、acute cerebrovascular accident*、cerebral infarction、cerebral hemorrhage、brain ischemia、cognitive dysfunction、cognitive impairment*、cognitive disorder*、mild cognitive impairment*、risk assessment、risk prediction、predict、predicts、prognosis、forecast、model、tool、score、nomogram model。此外，追溯納入文献的参考文献以补充相关文献。

1.3 文献筛选与资料提取

采用Note Express软件剔除重复文献后，由2名研究者按照纳入及排除标准独立阅读文题和摘要，排除明显不相关文献，阅读全文后，最终确定纳入文献。如有分歧，讨论解决或由第3名研究者决定。资料提取内容包括第一作者、年份、国家、研究设计、研究对象、样本量、认知障碍诊断方法、建模数、结局指标相关数据等。

1.4 纳入研究的偏倚风险和适用性评价

2名研究者独立采用预测模型研究的偏倚风险评估工具（PROBAST）^[9]对纳入研究的偏倚风险和适用性进行评价，并交叉核对，如有分歧，讨论解决或由第3名研究者决定。

1.4.1 偏倚风险评估

偏倚风险评估涉及研究对象、预测因子、结果和分析4个领域，包含20个问题，回答选项为“是”“可能是”“否”“可能否”和“无信息”。若某领域内所有问题回答均为“是”或“可能是”，则该领域偏倚风险低；存在任一问题回答为“否”或“可能否”，则该领域偏倚风险高；相关信息不足，则该领域偏倚风险不清楚。若所有领域偏倚风险均低，研究总体偏倚风险低；任一领域偏倚风险高，则研究总体偏倚风险高；任一领域偏倚风险不清楚且其他领域偏倚风险低，则研究总体偏倚风险不清楚。

1.4.2 适用性评估

适用性评估涉及研究对象、预测因子和结果3个领域，各领域按照“适用性好”“适用性差”和“适用性不清楚”评估。若每个领域的适用性均好，则研究总体适用性好；任一领域适用性差，则研究总体适用性差；任一领域适用性不清楚而其他领域适用性好，则研究总体适用性不清楚。

2  结果

2.1 文献检索流程及结果

初步检索得到1 839篇相关文献，筛选后纳入16篇文献^[10?25]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的16篇文献^[10?25]中，中文文献3篇^[10?12]，英文文献13篇^[13?25]。其中6项研究^{[10?12，19?21]}为前瞻性研究，10项研究^{[13?18，22?25]}为回顾性研究。共构建19个模型，其中Ding等^[20]在研究中构建了4个模型，其余研究均构建了1个模型。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 构建模型的基本特征

构建的19个模型，预测因子为2～10个，涵盖多种类型，包括人口统计学因素（如年龄、性别、受教育水平等）、临床特征[如美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、糖尿病等]、生物标志物[如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血红蛋白等]和影像学指标（如Fazekas评分、非腔隙性梗死等）。见表2。在模型构建方法方面，16个模型采用了Logistic回归（LR）分析方法，2个模型采用了随机森林的方法，1个模型采用了LASSO回归的方法。在模型性能方面，19个模型的建模时受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.773～0.940，经过模型验证，13个模型表现出良好的区分度（AUC≥0.8）。4个模型进行了Hosmer?Lemeshow（H?L）检验，其中2个模型报告了P值且P≥0.05，表示模型一致性良好。在模型验证方面，12个模型进行了验证，其中11个模型进行了内部验证，5个模型进行了外部验证，4个模型同时进行了内部验证和外部验证。在模型呈现方式方面，9个模型采用了列线图方式呈现，6个模型以公式或方程方式呈现，2个模型以风险评分表的方式呈现，其他未明确说明。纳入模型的基本特征见表3。

2.4 纳入研究的偏倚风险和适用性评价

在偏倚风险强度中，纳入的所有研究均评为高风险。针对研究对象领域，6项前瞻性研究被评为低风险，10项回顾性研究被评为高风险。主要原因是回顾性研究可能存在回忆偏倚，且数据收集的最初目的并非为了开发或验证预测模型，可能存在某些与认知障碍相关的重要预测因子在病例中无法获取，或者评估者没有经过统一培训，导致存在偏倚。针对预测因子领域，14项研究被评为低风险，2项研究被评为高风险。主要原因是这两项研究的数据来源于多中心，其数据采集方式可能存在差异，从而产生偏倚。针对结果领域，13项研究被评为低风险，3项研究被评为高风险。主要原因是这3项研究的预测因子中包含认知评分，其预测因子和结果之间的关联可能被高估，导致模型的性能估计也被高估。此外，其中1项研究未明确说明距认知障碍的间隔时间。针对分析领域，所有研究均被评为高风险。其主要原因是样本量不足、采用单因素分析筛选预测因子、未评估模型区分度和校准度（或仅使用H?L拟合优度检验）。在适用性中，所有研究的适用性均较高。纳入研究的偏倚风险和适用性评价结果见表4。

3  讨论

3.1 预测模型性能良好，但需关注外部验证和多样化建模方法

预测模型性能最常用的评估方法是AUC和H?L检验。本研究中共纳入了19个预测模型，这些模型的AUC均>0.7（其中13个模型≥0.8），显示出良好的区分度。这意味着这些模型可以有效识别高风险的认知障碍脑卒中病人。4个模型进行了H?L检验，其中2个模型P≥0.05，说明模型的预测结果与实际观测结果一致性较好。虽然这些模型在验证中表现出良好的性能，但实际应用这些预测模型时，还需考虑模型的稳定性和适用性。

预测效果在不同人群、区域、脑卒中类型及康复阶段可能存在差异。本研究中，仅有26.3%（5/19）的模型进行了外部验证（其中4个模型采用了内部和外部验证相结合的方式验证），且研究人群以亚洲人居多，可能会影响模型在其他人群中的预测效果，从而限制了模型的外推性和普適性。未来研究应针对不同病人群体开展更多外部验证，关注特定脑卒中类型、病程和康复阶段的预测模型。此外，84.2%（16/19）的模型采用了传统的LR分析方法建模，存在处理变量间关联和非线性关系的局限性，而机器学习方法如随机森林等在多因子危险因素筛选与分析中的应用逐渐增多，有利于提高预测准确性^[26?27]。总之，本研究纳入的风险预测模型整体性能表现良好，但在未来研究中需加大样本量，纳入不同地区、不同脑卒中类型的资料，加强外部验证力度，尝试采用多元化的建模方法，如机器学习、深度学习等技术，以提高预测模型的准确性和适应性。

3.2 预测因子采集难度较高且缺乏可干预性

在临床实际应用中，医护人员较为关注预测因子的获得性及模型使用的便捷性。本研究中纳入了19个模型，覆盖了人口统计学因素、临床特征、生物标志物和影像学指标等多种预测因子。表明PSCI受到多个因素影响。然而，预测因子的增多容易导致模型过度拟合，并在实际应用中增加医护人员的时间负担。已有证据表明，经过精简的模型更易应用于临床实践^[28]。目前，脑卒中后跌倒预测模型的预测因子呈逐渐减少趋势^[29]，推测PSCI的预测模型也将趋向简化。此外，本研究中纳入的大多数模型的预测因子构成为人口统计学因素、生物标志物、影像学指标，已有研究显示，脑萎缩等影像学指标是公认的危险因素^[30]，但获取生物标志物或影像学指标需要专业设备和技术支持，并对护理人员的专业能力有更高要求，这增加了模型在临床应用中的复杂性。因此，在未来研究和实践中，应致力于简化预测模型，确保其便捷性和适用性，以更好地支持PSCI的预测和管理。此外，本研究中预测模型的预测因子主要为不可逆的危险因素，如年龄、性别、基线NIHSS评分、非腔隙性梗死等。这些因素在临床护理中无法进行干预，实际操作受到限制，不利于临床护理工作的开展。多项研究表明，可干预的因素（如身体活动、音乐治疗、有氧训练和心理健康干预等）对于改善认知具有积极的影响^[31?33]。因此，建议将此类可干预因素纳入模型，以便医护人员为病人提供更精确的预防措施，并针对个体制定适当的认知训练方案，从而提高临床护理效果。未来需进一步开展深入研究和数据收集，以优化预测模型，从而为临床护理实践提供精确且个性化的指导方针。

3.3 模型的准确性和可靠性亟待提高

原始研究中存在潛在的偏倚，可能影响研究结果的准确性和可靠性。本研究纳入的16项研究均被评为高偏倚风险，主要的问题集中在分析领域，如样本量不足、对缺失值处理不当、采用先单因素分析后多因素分析的方式筛选变量、未规范化对模型进行评价等。由于PSCI的潜在预测因子较多，本研究除Hbid等^[23]的研究外，其余研究预测变量的事件数量（EPV）均较少。此外，多数研究为回顾性研究，可能存在回忆偏倚。结局事件数不足和数据不精确的问题均可能导致最终模型结果不准确^[34]。在处理缺失数据方面，PROBAST推荐使用多重填补的方法，但本研究发现，多项研究选择直接排除缺失值。这种处理方式可能会使因素与结果之间的关联存在偏差，即使没有偏差，缺失的数据也会影响精度，导致置信区间变宽^[35]。在变量筛选方面，多项研究均在单变量分析的基础上筛选变量，可能导致重要的风险因素被忽略，进而导致模型过度拟合，丧失对新数据的预测能力^[36]。在模型评价方面，多项研究未评估模型区分度和校准度（或仅使用H?L拟合优度检验）。说明模型在方法学方面存在很大的局限性，其结果可靠性有待提高。因此，在未来研究中应扩大样本量，尽量采用前瞻性研究，以确保数据的真实性；出现缺失值时，运用多重插补、单一插补法以降低数据缺失对统计分析、模型稳定性造成的不利影响^[37]；筛选变量时，可采用LASSO回归、逐步回归等方法，以确保重要的风险因素不被忽略，提高模型预测能力；评价模型时，综合考虑模型的区分度和校准度，并使用多种评估指标，以获得更可靠、更全面的结果。 通过优化研究方法和数据处理，模型将不断完善，从而为临床实践提供更准确、可靠的风险评估模型。

4  小结

本研究纳入16篇文献，包括19个风险预测模型，但模型存在研究设计不合理、预测因子选择不恰当、模型评价不完善等问题。为提高预测模型质量，建议参考PROBAST工具减少偏倚风险。通过优化模型，可更早识别潜在的认知障碍脑卒中病人，并为其提供高质量的临床决策，进而改善病人生活质量和预后。

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（收稿日期：2023-05-19；修回日期：2024-04-25）

（本文编辑 陈琼）