骨科术后低分子肝素致血小板减少患者抗凝治疗的药学监护

王俪瓯 ,高增杰,邹弢,王宁,邱竹君 ,刘秀兰

北京积水潭医院贵州医院，1 药剂科，2 骨外科，贵阳 550007

肝素诱导的血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia ，HIT）是由血小板活化抗体介导的药品不良反应，主要表现为临床治疗过程中出现的血小板降低［1］。HIT 伴血栓形成的发生风险为17%～55%，严重者可导致下肢深静脉血栓、肺栓塞、静脉性肢体坏疽，截肢和死亡比例高达20%～30%［2-3］。心外科手术和骨科大手术患者的HIT 发生率为1%～5%；严重创伤行外科手术后患者的HIT 发生风险明显高于其他患者。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素（也叫未分级肝素，unfractionated heparin，UFH）集聚并裂解而得，广泛应用于骨科术后深静脉血栓形成的预防［4］。在抗凝药物的使用过程中出现的血小板降低，易被考虑为感染或创伤出血后继发等因素导致，而应用肝素类药物诱发的药品不良反应易被忽略。基于此，本研究对2 例骨科术后使用LMWH 后出现血小板减少的案例进行分析讨论，并探讨HIT 和非HIT 患者的临床治疗方案和药学监护要点。

1 病例情况

1.1 病例1

患者1 例，男性，32 岁。于2022 年6 月9 日因“重物砸伤致右大腿、右足疼痛流血2 天”收治入院。2 天前患者在工作中被石块尖锐部划伤右大腿内侧，后又被石块砸中右足。患者当时即感右大腿、右足疼痛，流血，不能站立，右大腿中下段及小腿麻木。入院查体：体温（temperature，T） 36.6℃，脉搏（pulse，P） 103 次/min，呼吸（respiration，R）22次/min，血压（blood pressure，BP） 92/56mmHg。辅助检查：白细胞（white blood cell，WBC） 3.65×109/L，中性粒细胞百分比（neutrophilicgranulocyte，NEUT%）76.4%，血小板计数（plateletocrit count，PLT）112×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）79g/L，肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr） 121.18 ml/min ，D-二聚体（D-dimer） 1.06 μg/ml。入院诊断：①右股骨开放性骨折（Gustilo 分型ⅢA 型）；②右足多发性开放性骨折（Gustilo 分型ⅢC 型）；③右足第4 趾坏死；④右膝关节内侧副韧带损伤；⑤全身多处皮肤裂伤；⑥右大腿清创封闭式负压引流（vacuum sealing drainage，VSD）+外固定术后、右足清创克氏针固定术后；⑦失血性休克（代偿期）；⑧中度贫血。

1.2 病例2

患者1 例，男性，58 岁。于2022 年5 月23 日，因“摔伤致全身多处疼痛伴活动不适1 天”入院。1 天前患者于高台（约3 米高）摔落，具体摔落原因不详，伤后昏迷，醒后有头晕情况，无胸闷、气促，无头痛，无腹胀、腹痛等不适。入院查体：T 36.4℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 173/94mmHg。 辅助检查：WBC 9.88×109/L，NEUT% 77.4%，PLT 151×109/L，Hb 148g/L，Ccr 83.54ml/min，D-二聚体3.12μg/ml，谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）76U/L，谷草转氨酶（aspartate amino-transferase，AST）41U/L。入院诊断：①右侧股骨粗隆骨折；②右侧肱骨大结节；③右肩胛盂骨折；④双侧多发肋骨骨折。⑤双侧创伤性湿肺；⑥低钾血症；⑦右面部清创术后；⑧脑震荡；⑨高脂血症；⑩全身多处皮肤挫伤；肝功能异常。

2 主要治疗经过

2.1 病例1

入院后，患者于6 月9 日行血常规检查，结果提示为贫血（Hb 79g/L）、PLT 轻度减少（112×109/L）。10 日行“右大腿VSD 拆除、清创，神经血管肌腱探查术”，术后给予注射用拉氧头孢钠［海南海灵化学制药有限公司 ，国药准字H10930215，规格0.25g（按C20H20N6O9S 计）］1g，bid，ivgtt，抗感染治疗（11～16 日）；给予注射用盐酸丙帕他莫［海南全星制药有限公司，国药准字H20057729，规格1.0g（按盐酸丙帕他莫计）］1g，bid，ivgtt，止痛（11～16日）；皮下注射低分子量肝素钙注射液（河北常山生化药业股份有限公司，国药准字H20063910，规格0.4ml：4100AXaIU）0.4ml，q12h，预防静脉血栓（11～13 日）。

10 日，血常规示PLT （95×109/L）继续下降，后多次复查PLT 呈现进行性下降趋势。13 日查PLT 21×109/L，患者无明显出血表现，双下肢静脉彩超显示未见明显血栓形成。14 日复查PLT（7×109/L）重度减少。多学科会诊，排除其他可导致血小板减少的疾病因素后，临床药师结合患者情况考虑药物因素可能，通过排查患者治疗过程中使用的药物，考虑为LMWH 诱导的PLT 减少；通过询问患者无明显出血表现，建议医生暂停使用LMWH 抗凝并行HIT 抗体检测以明确诊断，医生采纳。医嘱予停用LMWH 抗凝治疗。药师嘱患者自我监测有无出血情况，一旦出现皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等相关情况应立即告知医生；建议医生每3 天监测1 次PLT 变化。17 日查PLT 31×109/L，较前有所上升，观察患者伤口情况恢复较好，感染指标无异常，予停用拉氧头孢钠和丙帕他莫，同时外送HIT 抗体检测，D-二聚体7.64μg/ml，报危急值，考虑血栓形成风险较高，医嘱静脉泵入注射用比伐芦定［齐鲁制药有限公司，国药准字H20203009，规格0.25g（按C98H138N24O33计）］0.25g，2ml/h（根据凝血功能调速）抗凝治疗（18～20 日），PLT 呈进行性升高。21 日查PLT 127×109/L，恢复正常。24 日检查结果显示HIT IgG 抗体检测阴性。

2.2 病例2

入院后，给予注射用拉氧头孢钠1g，bid，ivgtt，抗感染治疗（5 月23～30 日）；皮下注射给予低分子量肝素钙注射液0.4ml ，q12h，预防静脉血栓（23～30 日）；给予注射用盐酸丙帕他莫1g，bid，ivgtt，止痛治疗（5 月31 日～6 月2 日）。5 月31 日行右股骨粗隆间骨折切开复位内固定术、植骨术。术后给予注射用拉氧头孢钠1g，bid，ivgtt，抗感染治疗（5 月31 日～6 月2 日）；皮下注射低分子肝素钙注射液0.4ml，q12h（5 月31 日～6 月1 日），预防静脉血栓。患者双肺肺炎，创伤性湿肺较前加重，更换为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠［深圳立健药业有限公司，国药准字H20063408，规格1.5g（C25H27N9O8S21.0g 与C8H11NO5S 0.5g）］3g，q8h，ivgtt，抗感染治疗（2～9 日），吸入用乙酰半胱氨酸溶液祛痰等治疗。

6 月1 日查PLT（43×109/L）严重降低。多学科会诊后，排除可能导致血小板减少的疾病因素，临床药师考虑药物因素，排查患者用药，考虑为LMWH诱导的PLT 减少，建议停用LMWH。医生采纳建议，予停用LMWH。2 日查PLT（24×109/L）继续降低，输血小板2U。3 日查PLT（65×109/L）较前有所上升，给予口服利伐沙班片（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H20213184，规格10mg）15mg，tid预防血栓形成（3～6 日）。3～5 日期间查ALT 持续升高至 185U/L，AST 持续升高至 138U/L，给予注射用复合辅酶（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字 H11020002，规格辅酶A200 单位，辅酶Ⅰ0.2mg）200 单位，bid，ivgtt， 改善肝功能（3～10 日）。4 日查PLT（36×109/L）继续下降，输血小板1U。5 日PLT（44×109/L）较前上升，但仍低于50×109/L，患者无明显活动性出血表现，予继续观察。6 日患者下肢静脉彩超检查回示：①左侧髂、股总静脉血栓形成，双侧腘、胫前、胫后、腓静脉管腔内点状回声，考虑为血流瘀滞。疼痛科会诊后考虑前左侧髂、股总静脉血栓形成可能，行双下肢深静脉、下腔静脉造影+下腔静脉滤器置入术。同时停用利伐沙班片，静脉泵入阿加曲班注射液（湖南赛隆药业有限公司，国药准字H20193374，规格20ml∶10mg）20mg，4ml/h（根据凝血功能调速）， 抗凝治疗（6～15 日）。7 日行肺部CT 血管造影（CT angiography， CTA）后显示：左、右肺动脉干及其分支多处栓塞形成。考虑患者目前PLT 明显减少，血流动力学稳定，暂不考虑溶栓治疗，继续阿加曲班注射液抗凝治疗。6～14 日期间查PLT 波动范围［（30～60）×109/L］。考虑患者ALT 和AST 持续上升，药师建议更换为对肝功能影响较小的注射用比伐芦定。医生采纳，更换注射用比伐芦定0.25g 静脉泵入3ml/h（根据凝血功能调速），抗凝抗血栓治疗（6 月16 日～7 月16 日）。16 日查PLT（51×109/L）较前回升，ALT 和AST较前明显下降。18 日HIT IgG 抗体检测阳性。20日查PLT（76×109/L）继续上升，继续给予注射用比伐芦定持续泵入治疗。23 日查PLT（85×109/L）进一步回升，ALT 和AST 降低至正常范围。6 月24 日～7 月4 日期间PLT 在（66～102）×109/L 范围内波动。5 日查PLT 128×109/L 恢复正常。9 日查PLT（153×109/L），加用华法林钠片（Orion Corporation ，国药准字HJ20171095，规格3mg）3mg，qd，口服（11～16 日）。16 日停用注射用比伐芦定，出院后继续口服给予华法林钠片1.5mg，qd治疗。

3 讨论

3.1 HIT 的诊断

HIT 临床表现并不明显，隐匿性强，不易被发现，少数可出现寒战、发热、呼吸困难等全身反应，相关出血较为少见。主要因实验室检查结果PLT 降低而被发现，伴或者不伴血栓形成。依据《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》（2017 年版）［5］推荐：HIT 诊断方法为结合4T's （4T's HIT Score）评分和实验室检查结果，实验室检查包括HIT 抗体检测和血小板功能试验。根据2 例患者既往病史和辅助检查，患者均因骨折入院行手术治疗，且入院时PLT 均属正常，既往病史无特殊，多学科会诊后排除其他可能导致血小板减少的疾病因素后，考虑为药物导致血小板减少的可能性。临床药师在排查2 例患者的用药情况后，发现注射用盐酸丙帕他莫、注射用拉氧头孢钠、低分子肝素钙注射液均有导致血小板减少的药品不良反应，依据《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》（国家药品不良反应监测中心）对药品不良反应进行关联性评价，2 例患者均在使用LMWH 期间（5～10 天）发生PLT 减少＞50%，符合HIT 的特征［5］，查看注射用丙帕他莫和注射用拉氧头孢钠药品说明书中血小板减少发生率＜0.1%，查阅文献资料未见有相关血小板减少的药品不良反应报道，所以判定肝素类药物诱导的血小板减少的药品不良反应关联性为“很可能”。相关分析：①2 例患者均在使用LMWH 期间出现PLT 明显减少，并在监测过程中呈进行性降低，病例1 使用LMWH 5 天后，PLT 明显减少且下降幅度＞50%，最低值下降至7×109/L；病例2 预防使用LMWH 9 天，PLT 下降＞50%，最低值24×109/L。②2 例患者均是使用LMWH 治疗5～10 天后发生PLT 明显减少。依据4T's 评分标准，病例1 临床表现综合4T's 评分为4 分（4～5 分为中度可能）；病例2 合并肺动脉栓塞，临床表现4T's 综合评分为6 分（6～8 分为高度可能）。③结合实验室检查结果，2 例患者均进行HIT IgG 抗体检测（酶联免疫吸附试验法），具有较高的特异性和准确性［6］，病例1 HIT IgG 抗体检测阴性，病例2 HIT IgG 抗体检测阳性［吸光度值（A）＞1.0］。HIT 抗体检测阴性可排除HIT；中度临床可能（4～5 分）患者，IgG 阳性可基本确诊；高度临床可能（6～8 分）患者，IgG 阳性可确诊［5］。综合2 个病例的4T's 评分和实验室检查结果判定，病例1 中度临床可能且抗体检测阴性，可排除HIT，判定为非HIT 患者；病例2为高度临床可能且抗体阳性，可确诊为HIT 患者。

3.2 HIT 治疗原则

HIT 治疗药物的选择受多种因素影响，包括可行性、成本、给药途径、合并症等。高度可疑或确诊为HIT 者应停止使用肝素类药物，对有形成血栓或继发性血栓风险的患者，选择非肝素类抗凝药物治疗［5］。初始治疗方案推荐胃肠外给药，如比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠等，或选择直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants， DOACs），如利伐沙班、达比加群和阿哌沙班等。阿加曲班和比伐芦定均为直接凝血酶抑制剂。阿加曲班是合成肽类小分子凝血酶抑制剂，可与凝血酶的活性位点进行可逆性结合而发挥抗凝作用，主要在肝脏代谢，中度或者重度肝功能障碍患者应避免使用阿加曲班或者减少剂量。比伐芦定是一类水蛭素类似物，不可逆地与凝血酶结合而发挥抗凝作用。两者在治疗作用、疗效方面相似，但比伐芦定治疗费相较阿加曲班更低［7］；比伐芦定主要在肾脏代谢，肾功能异常患者避免使用或者调整剂量；两者治疗期间均会导致国际标准化比值（international normalized ratio，INR）明显延长，应监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）。对于初期和随后抗凝治疗的HIT 患者，DOACs 是胃肠外抗凝治疗的有效替代品［8］。相关文献报道［9-10］，HIT 初始治疗选择利伐沙班抗凝治疗是安全可行的，且用药方便、无需监测INR。但是服药期间出现的血小板减少现象也不容忽视［11］，即使选用DOACs，治疗期间也需动态监测血小板变化情况，便于早期识别药物导致的血小板减少，及时更换治疗方案。对此美国血液病协会（American Society of Hematology，ASH）《静脉血栓栓塞治疗指南：肝素诱导的血小板减少症》（2018 年版）［12］也提出了相关建议：对于无临床表现且出血风险较小的患者，早期选择DOACs 是可行的，但是对于HIT 伴有血栓栓塞的患者，应首选半衰期短、起效快的胃肠外非肝素类药物进行抗凝治疗。依据中华医学会《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》（2018 年版）［13］建议：对于不伴有血栓形成的HIT 患者，建议抗凝治疗至少4 周；伴有血栓形成的HIT 患者，建议抗凝治疗至少3 个月。

3.3 药学监护

早期发现和识别HIT、积极干预治疗是改善患者预后的关键。临床药师应关注肝素类药物不良反应，警惕HIT 的发生。PLT 的减少是早期识别HIT 患者的重要标志，4T's 评分有助于评估疑似HIT 患者的风险程度，不同风险程度决定了患者PLT 的监测频率。低风险患者无需进行实验室检查排查HIT，不用进行HIT 经验性治疗，无需连续监测PLT，可以继续使用肝素类药物抗凝。用药期间临床药师需特别注意指导患者自我监测有无出血情况，如皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等的发生。中度、高度风险患者建议进行HIT 抗体检测以明确诊断，等待实验室检测结果期间，需评估患者体内的凝血状态，若有抗凝指征，建议选用非肝素类药物抗凝，且选择治疗剂量而非预防剂量，结合HIT 抗体检测结果以明确诊断。确诊为HIT 的患者，建议继续非肝素类药物抗凝；非HIT 患者，建议停用非肝素类药物抗凝，可恢复肝素类药物抗凝。中度风险患者PLT 至少2～3 天监测1 次；高度风险患者的PLT 至少每隔1 天监测1 次［12］。

综上所述，本研究病例患者骨科术后抗凝药物治疗过程中，临床药师通过查阅指南、文献资料检索等方式协助医生制定抗凝方案，根据患者肝肾功能调整用药，动态监测血小板变化情况。同时，警惕药品不良反应的发生，保障患者用药安全。