卡瑞利珠单抗致严重口腔黏膜炎合并骨骼肌损伤1 例

陈忠光，李京烨，卢秀花*

临沂市中心医院，1 临床药学科，2 肿瘤科，临沂 276400

卡瑞利珠单抗（camrelizumab，Cam）是一种人类免疫球蛋白G4（immune globulin G4 ，IgG4）的抗程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）单克隆抗体，是由我国自主研发并具有完全自主知识产权的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）［1］。目前卡瑞利珠单抗说明书中批准的适应症有6 个：①用于治疗至少接受过二线系统化疗的复发性或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。②用于治疗既往接受过索拉非尼和（或）含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌。③与培美曲塞和卡铂联用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一线治疗。④用于治疗既往接受过一线治疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌。⑤用于治疗既往接受过二线及二线以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌。⑥与顺铂和吉西他滨联用于局部复发或转移性鼻咽癌的一线治疗。卡瑞利珠单抗具有选择性高、亲和力强的特点，可靶向CD4+、CD8+T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞及树突状细胞等，在增强人体自身免疫功能的同时，也会引发免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）［2］。卡瑞利珠单抗常见的不良反应为皮肤的反应性毛细血管增生症、免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎等［3］，目前尚未见关于单用卡瑞利珠单抗致严重口腔黏膜炎的相关报道。本文就1 例甲状腺癌患者应用单药卡瑞利珠单抗引起严重口腔黏膜炎合并骨骼肌损伤的病例进行描述，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 病例资料

患者1 例，女性，85 岁，甲状腺癌术后4 个月，卡瑞利珠单抗治疗第3周期治疗后的第15天，因“颈、肩、背部及四肢肌肉疼痛，口腔黏膜炎伴明显疼痛”于2022 年10 月17 日被收治于某院肿瘤科。现病史：患者于5 月24 日因“发现颈前区肿物30 余年”入住该院普外科，胸部计算机断层扫描（computed tomography，CT）示：①双肺多发结节灶，提示转移瘤。②双肺陈旧性病变。③纵隔淋巴结肿大。④心影增大，冠状动脉钙化。⑤甲状腺左叶占位，提示恶性病变可能。⑥甲状腺右叶改变。⑦肝脏多发低密度灶，考虑囊肿可能。排除禁忌后，于5 月26 日在全麻下行“单侧甲状腺切除伴甲状腺峡部切除术，单侧甲状腺次全切除术，喉返神经探查术”。6 月1日，术后病理显示：甲状腺（左侧、峡部）恶性肿瘤，大部分呈甲状腺滤泡性癌，局灶高级别转化（去分化）为未分化癌，总体形态学符合甲状腺间变性癌，可见脉管内瘤栓，可见神经及包膜侵犯。患者术后出现声音嘶哑，未行相关抗肿瘤治疗。

患者分别于8 月16 日、9 月13 日于该院肿瘤科完善检查后给予注射用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药，国药准字S20190027，规格200mg/瓶，批号20220524F）200mg/次，每21 天为一个周期，免疫治疗。9 月29 日，患者因“颈、肩、背部及四肢疼痛”收入肿瘤科，化验示血肌红蛋白（myoglobin，MYO）369.4ng/ml，肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）9.12μg/ml，谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）58U/L，心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）＜0.1ng/ml；行肌电图检查示非肌源性损害。追溯患者9 月13 日查血MYO＜20ng/ml，cTnT＜0.1ng/ml，AST 16U/L，CK-MB 9.12μg/ml，考虑患者是应用注射用卡瑞利珠单抗引发了骨骼肌炎，给予盐酸曲马多片（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H10960106，规格50mg）100mg，q8h，止痛治疗。患者于10 月2 日入院行注射用卡瑞利珠单抗200mg 第3 周期免疫治疗，出院后随访患者。患者仍诉颈、肩、背部及四肢疼痛。

2 治疗过程

10 月17 日，入院当日查体：体温36.5℃，脉搏75 次/min，呼吸18 次/min，血压103/85mmHg。身体质量指数（body mass index，BMI）19.01kg/m2，营养风险筛查评分（2002）4 分。神志清楚，步入病房，查体合作，面部潮红，口腔黏膜红肿，舌、上颚及两侧颊黏膜溃疡，部分溃疡融合并伴有渗血，有白色黏液样假膜附着，难以进食。皮肤黏膜无黄染、浅表淋巴结未触及，心、肺听诊未见异常，腹部无压痛、反跳痛，肝脾未触及，Murphy 征阴性，无移动性浊音，肾区无叩痛，四肢无浮肿。实验室检查：血MYO 388.5ng/ml，cTnT＜0.1ng/ml，CK-MB 5.81μg/ml，肌电图检查结果显示非肌源性损害。静脉滴注复方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）［辰欣药业股份有限公司，国药准字H20057117，规格500ml：42.5g（总氨基酸）］500ml，qd；静脉滴注脂肪乳注射液（C14～24）（广州百特侨光医疗用品有限公司，国药准字H20033163，规格100ml：30g大豆油：1.2g 卵磷脂）200ml，qd；静脉滴注葡萄糖氯化钾注射液（四川科伦药业有限公司，国药准字H20030914，规格250ml：氯化钾0.5g 与葡萄糖12.5g）250ml，bid；并口服给予羟考酮缓释片（合肥立方制药股份有限公司，国药准字H20233352，规格10mg）10mg，q12h。口腔白色黏液样假膜送检，未检出白色念珠菌。患者既往治疗过程中无食物、药物过敏史，无口腔黏膜损伤，经肿瘤科、心内科、口腔科医师联合临床药师会诊，确诊为免疫相关性口腔黏膜炎、骨骼肌损伤，永久性停用注射用卡瑞利珠单抗。给予醋酸氯己定溶液（北京麦迪海药业有限责任公司，国药准字H11022190，规格0.05%）10ml，含漱，q4h；开喉剑喷雾剂（贵州三力制药股份有限公司，国药准字Z20026493，规格：每1ml 相当于饮片0.876g，含薄荷脑1mg）每次数喷，tid；多维元素片（21）（江西南昌济生制药有限责任公司，国药准字H20003790，规格：复方）2 片，qd；氯化钠注射液（山东齐都药业有限公司，国药准字H37020764，规格500ml∶4.5g）100ml、盐酸利多卡因注射液（北京益民药业有限公司，国药准字H11020322，规格2ml∶40mg）0.2g及醋酸地塞米松注射液（成都天台山制药有限公司，国药准字H51020513，规格0.5ml∶2.5mg）5mg，含漱（每次10ml），继续给予羟考酮缓释片止痛及肠外营养支持治疗，并给予氢化可的松注射液（湖北天圣药业有限公司，国药准字H42020423，规格5ml∶25mg）0.1g、氯化钠注射液100ml 静脉滴注抗炎治疗，续前补充液体治疗。

10 月22 日，查看患者口腔、咽部、上颚及两侧颊部黏膜损伤红肿明显减轻，表面无渗血，可进食少量流质饮食，颈、肩、背部及四肢肌肉疼痛感减轻。数字疼痛评分1～3 分，医生调整治疗方案为醋酸氯已定溶液10ml，含漱，q8h；多维元素片（21）2 片，qd；氯化钠注射液100ml+醋酸地塞米松注射液5mg+碳酸氢钠注射液（江苏正大丰海制药有限公司，国药淮字H32026207，规格250ml∶12.5g）250ml，含漱（每次10ml）。

10 月28 日查体：患者咽部、两侧颊黏膜、上颚黏膜损伤基本痊愈，颈、肩、背部疲乏，四肢肌肉无明显疼痛，患者要求出院。出院带药：口服归脾合剂（鲁南厚普制药有限公司，国药准字Z37020303，规格：每支装10ml）10ml，tid；口服醋酸泼尼松片（国药集团荣生制药有限公司，国药准字H41020636，规格5mg）15mg，qd。

2 周后随访，患者自行停用醋酸泼尼松片，正常饮食。随访至2023 年4 月，患者未再应用注射用卡瑞利珠单抗治疗，未再出现颈、肩、背部肌肉疼痛，未再出现口腔黏膜炎。

3 用药分析

本病例患者甲状腺癌术后应用注射用卡瑞利珠单抗200mg/次，每21 天为一个周期抗肿瘤治疗，共用药3 个周期。在第2 周期用药后的第17 天，患者诉颈、肩、背部及四肢肌肉疼痛，查血MYO 369.4ng/ml；第1 次用药前血MYO＜20ng/ml，未行治疗。期间随访，患者持续颈、肩、背部及四肢肌肉疼痛。第3 次用药后的第15 天，患者因颈、肩、背部及四肢肌肉痛及口腔黏膜炎入院，查血MYO 388.5ng/ml，患者面部红肿，严重口腔黏膜炎，伴有明显疼痛，难以进食。检测cTnT 正常，非肌源性损害，未检出白色念珠菌。诊断为免疫相关性骨骼肌损伤及免疫相关性口腔黏膜炎。

根据《药品不良反应术语指南》［4］，对该患者出现的免疫相关性骨骼肌损伤及免疫相关性口腔黏膜炎与卡瑞利珠单抗进行关联性分析，具体如下：①上述2 种药品不良反应均在患者使用卡瑞利珠单抗后出现，具有时间相关性。②在万方数据库、中国知网、PubMed 等数据库检索建库至2023 年2 月的文献资料。李琳等［5］的研究发现，1 例76 岁男性小细胞肺癌患者，在应用卡瑞利珠单抗联合依托泊苷及卡铂治疗后出现了免疫相关性骨骼肌损伤。张天花等［6］的研究发现，1 例49 岁食管鳞癌患者在应用卡瑞利珠单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）及顺铂治疗后发生了严重口腔黏膜炎。黄灿等［7］的研究报道了2 例患者出现口腔黏膜炎，且在药品说明书中已列出其可致口腔黏膜炎的不良反应，符合该药的已知不良反应类型。③本病例患者再次使用注射用卡瑞利珠单抗后，血MYO 升高，并出现严重口腔黏膜炎。④停用卡瑞利珠单抗后，给予激素对症支持治疗，患者药品不良反应明显好转。⑤该患者的骨骼肌损伤及口腔黏膜炎与甲状腺癌疾病本身进展有明显差异。根据诺氏不良反应评估表［8］，本病例患者的骨骼肌损伤与卡瑞利珠单抗的关联性评价为9 分，为“肯定相关”；口腔黏膜炎与卡瑞利珠单抗的关联性评价为7 分，为“很可能有关”。

4 讨论

药品说明书中记载卡瑞利珠单抗主要用于治疗霍奇金淋巴瘤、食管癌、鼻咽癌、NSCLC 等疾病。该患者患甲状腺癌，属超说明书用药，在临床应用时，应做好相关知情同意书的签署。患者年龄85 岁，药品说明书中明确指出，大于65 岁患者应用数据有限，因此提示在临床实践中应严格管理超说明书用药，若患者发生不良事件，需及时鉴别并给予处理。本病例患者的骨骼肌损伤与口腔黏膜炎的损伤与卡瑞利珠单抗具有明显相关性，且已有相关报道［5-7］，因此考虑为卡瑞利珠单抗引起的irAEs。截至目前，免疫相关性骨骼肌损伤的机制尚不明确，主要临床表现为肌痛。有文献报道［9］，使用ICI治疗后，肌炎/肌痛发生率为1.40%（7/496）。而免疫相关性口腔黏膜炎较罕见，发病机制亦不清楚，其临床表现的口腔黏膜炎症较为弥散、范围大且界限不清，红肿明显，伴有疼痛［6］。根据《中国临床肿瘤学会CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（2019 版）［10］和《免疫检查点抑制剂相关毒性防治与管理建议》［11］，一旦发生irAEs，应完善实验室检查及影像学检查，必要时给予糖皮质激素冲击治疗。口腔黏膜炎是肿瘤患者常见并发症之一，常由抗肿瘤药物引起。本病例患者经多学科会诊确诊为免疫相关性口腔黏膜炎合并骨骼肌损伤后立即给予相应治疗，患者口腔黏膜炎症状明显好转，肌痛症状明显好转。提示临床在发现口腔黏膜炎合并骨骼肌损伤患者后，应注意鉴别是否有外伤史，仔细询问患者用药史，鉴别是否为相关药物（如他汀类药物）引起的骨骼肌损伤。

综上所述，临床应用卡瑞利珠单抗期间，需注意观察患者口腔黏膜情况，并注意检测患者血MYO，若患者出现异常，应及时鉴别，并根据irAEs 发生的严重程度给予相应治疗或者停药。