中西医治疗癌性发热研究进展*

金梁，李慧杰，齐元富△

1 山东中医药大学，山东 济南 250014； 2 山东中医药高等专科学校 山东 烟台 264199；3 山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014

癌性发热通常为恶性肿瘤常见伴随症状之一，发热多因肿瘤原因导致的非感染性发热，或在肿瘤发展过程中因各种抗肿瘤治疗而引起的发热［1］。临床常见于中晚期肿瘤患者，且多发于肿瘤进展期，若有转移则会出现发热表现［2］。目前的肿瘤西药治疗较单一且副反应较多，而中医药在治疗及减轻副作用方面具有独特优势［3］。通过总结分析近期国内外文献，发掘值得临床应用的治疗方式，以期为癌性发热临床诊疗提供思路。

1 病因及发病机制

1.1 西医发病机制目前就癌性发热机制，多数学者认为肿瘤细胞过度繁殖，造成局部组织细胞缺血缺氧，坏死后释放出大量肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF），损伤细胞并加剧炎症级联反应；同时，TNF信号通路缺陷，TNF突变受体被内质网捕获使炎症因子高表达，出现TNF相关周期性发热（tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome，TRAPS）［4］；或因肿瘤细胞增生活跃，细胞在分裂、溶解过程中，因内源性致热源的产生而刺激体温调节中枢，使体温调定点上移出现发热；或因肿瘤细胞自身释放抗原物质产生免疫反应，或分泌某些活性物质，引起机体炎症反应；白细胞大量浸润、癌肿侵犯神经、合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）能力增强等都与癌性发热密切相关［5-6］；此外，在治疗过程中，肿瘤细胞极易因药物因素被大量破坏，产生药物热，例如患者容易产生化疗相关性发热，并常出现于化疗的第3至4天左右［7］。

1.2 中医病因病机癌性发热属中医“内伤发热”范畴，病因多与肿瘤恶变相关，也与饮食、遗传、情志、环境等因素有关。吴轩等［8］认为癌性发热多由外感、内伤等因素长期作用于人体，本虚加痰、热、瘀、毒停聚，导致患者产生痰湿、瘀血等表现。贾彦焘［9］认为正气亏虚是根本原因，癌毒趁虚浸润侵袭，毒性弥散，煎熬成瘀，日久郁而发热，热毒煎灼，加之放化疗进一步耗伤气阴，加重正气虚损而出现“虚、热、毒、瘀”等表现，病位在血分，性属阴。贾英杰教授［10］认为“正虚”是导致癌性发热的首要因素，癌症患者多见正气虚损，致脏腑阴阳失衡，故“虚”是基础因素；正气不足致癌毒久留，气血郁滞不通，为癌性发热的特异性病理体现，故“毒”为诱发因素；毒邪留于机体日久，则郁而发热，故“热”为该病的集中表现。“虚”“毒”“热”三者交互错杂，故“营阴亏虚，热毒蕴结”是癌热的病机关键。李素领［11］认为肝癌发病过程中出现发热的机制主要为瘤体长期消耗人体正气，属本虚，痰、热、瘀、毒等致病因素相互错杂，为标实，虚实夹杂，其发病实质为“瘀”，根本病机为瘀毒互结，属本虚标实证。周家程等［12］认为人体元气生成有赖于后天水谷之精的充养，四季脾旺则不受邪，脾旺则气足无以生热，脾虚则气不足，故导致发热的基本病机是脾气不足，水谷精气无以化生，以致脾虚生热，其病位在脾。蒋益兰［13］从气阴两虚、湿热壅盛、瘀毒内蕴分析癌性发热的病因病机，认为癌症为慢性消耗性疾病，病情持续时间长，脏腑功能受损，气阴内耗，阴虚易生内热；因脾喜燥恶湿，若患者长期嗜食肥甘，油腻之品滋腻碍胃，脾主运化能力减弱，或由于久居湿地，湿性重浊，最易困遏脾胃，痰湿内生，湿气粘滞，郁久不化，则蕴而发热；热毒内结，经络气血运行受阻，凝结成瘀，瘀血与热毒相互搏结，郁而发热。可见，癌性发热的关键为“虚”，基本病机总属脏腑阴阳失衡，热、毒、痰、瘀相互搏结，郁而发热，本虚标实，而热、毒、痰、瘀既为导致发热的病理诱因，又是病理产物。

2 发热特点及诊断标准

进展期或中、后期恶性肿瘤患者出现癌性发热较多，主要表现为长时间低热，一般以发热为先，通常不伴寒战，但可见汗出、纳差恶心、头晕头痛、乏力等症状。体温一般在38.5 ℃以下，以午后和夜间较明显，呈持续性发热，少数患者出现高热，持续一段时间后缓解，但反复发作，热型以不规则热或弛张热为主，也可表现为稽留热［14］，具有规律性。张莹雯教授认为热入营血是导致热势缠绵的关键，伏火蛰潜于内，扰动营阴，缠绵反复［15］。

根据癌性发热的基本特点，若实验室检查（如痰、血、尿、便等培养）及影像学检查（如胸部X线、胸部及全腹CT等）缺乏感染证据，使用抗生素无效，血象一般无变化，解热镇痛类药物、皮质类固醇激素及抗肿瘤药物治疗有效，在排除过敏、放化疗等其他可能引起发热的原因后，即可诊断为癌性发热［16-17］。近年来，临床发现肿瘤发热者血清降钙素原（procalcitonin，PCT）特异性表达［18］，血清C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）呈阳性时也应警惕感染导致发热的可能［19］，故对于感染性发热与癌性发热，PCT和CRP检测可辨别以降低临床诊断难度［19-20］。二者血清水平可指导后续治疗药物的剂量及使用时间，在鉴别效率方面，PCT优于CRP［21］。

3 治疗原则

正气亏虚是肿瘤产生基础，是导致肿瘤产生的先决条件，外来邪气为诱发因素，在正虚的基础上加之外邪侵袭，邪毒盘踞，故毒热内生。现代药理研究表明，中药能多靶点作用于肿瘤微环境，抑制肿瘤发生、发展及转移，从而减轻发热等副反应［22］。故治疗时应当以扶正祛邪为根本原则，达到“养正积自除”的目的，做到攻补兼施，临床根据正气多少，癌毒深浅，灵活掌握攻补之法，以抗肿瘤治疗为主，对症治疗为辅，达到标本兼顾的目的。

4 治疗方法

4.1 西医治疗癌性发热为非感染因素所致，所以应用抗感染药物治疗无效。西医多采用糖皮质激素类药物以及非甾体抗炎药治疗，同时配合乙醇擦浴、冰袋外敷、温水擦身等物理降温方式［23］。激素类药物地塞米松注射液、泼尼松等可抑制细胞因子、炎症介质等物质合成和释放，使内源性致热原的产生减少，同时抑制体温调节中枢，降低其对致热原刺激的反应，使体温调定点下移。但此类药物副作用大，容易导致胃肠道等不良反应，例如恶心呕吐、反酸、胃黏膜损伤，长期服用导致溃疡、出血、穿孔等风险，另外也可引起头晕失眠、皮疹等副反应，严重者可能会诱发或加重感染［24］。非甾体抗炎药可抑制环氧合酶（cyclo-oxygenase，COX）活性，抑制前列腺素（prosta-glandins，PGs）合成，减少炎症介质释放，或刺激体温调节中枢，引起周围毛细血管扩张，通透性增加，通过汗液蒸发加快散热。常用药物如吲哚美辛栓、布洛芬缓释片、萘普生等，研究表明，萘普生的解热效应较其他非甾体抗炎药更快，萘普生较糖皮质激素对肿瘤发热更有效［25］。同时，应用萘普生可鉴别肿瘤性发热与非肿瘤性发热［26］。但西药治疗癌性发热维持时间短且停药后容易反复，需要持续足量给药，临床应充分考虑西药治疗的禁忌症和副作用以及患者的耐受度。

4.2 中医治疗根据国医大师周岱翰提出的癌症“毒发五脏”“毒根深茂藏”的病机特点［27］，可知肿瘤局部内脏病变多为实，同时又伴有全身虚证表现。同为癌性发热，可根据癌症不同的病因病机，确立不同的证；根据肿瘤所属虚实，分型治疗，即“同病异治”。同时，各分型之间又可相互转化，现将常见癌性发热总结如下：

4.2.1 热毒炽盛证治宜清热解毒，常选山豆根、金银花、连翘、犀角、生地黄、重楼、红豆杉、蛇莓、白英。

4.2.2 湿热壅盛证治宜清热化湿，常选藿香、佩兰、木香、枳壳、清半夏、茯苓、瓜蒌、泽泻、车前子。

4.2.3 瘀毒互结证治宜活血化瘀，解毒散结，常选桃仕、赤芍、牡丹皮、当归、延胡索、鸡血藤、儿茶、莪术、三棱、郁金、丹参。

4.2.4 肝气郁结证治宜行气散结，常选柴胡、川芎、木香、枳壳、陈皮、延胡索、苍术、白术、佛手。

4.2.5 肝肾阴虚证治宜养阴益精，滋补肝肾，常选女贞子、菟丝子、石决明、龟申、知母、枸杞子、夏枯草。

4.2.6 气阴两虚证治宜益气清热，常选青蒿、地骨皮、白薇、牡丹皮、银柴胡、知母、麦冬、沙参、太子参、黄芪。

4.2.7 气血亏虚证治宜益气养血，常选当归、山药、阿胶、酒黄精、山萸肉、白术、白芍、炒薏苡仕、炙甘草。

4.3 经方

4.3.1 当归六黄汤当归六黄汤是治疗阴虚火旺发热的经典方剂。曾万等［28］随机选取30例癌性发热患者，给予当归六黄汤治疗，总有效率为80.00%，且患者体力等功能状态改善，说明当归六黄汤治疗晚期癌性发热患者有临床应用价值。

4.3.2 小柴胡汤小柴胡汤出自《伤寒论》，胡静娜等［29］认为正气亏虚不能及时托毒外出是导致发热的病机之一，此时正邪交争于少阳，方选小柴胡汤加减，以柴胡为君，黄芩为臣，和解表里，研究发现90.57%的癌性发热患者发热较治疗前缓解，血清TNF-α水平降低，IL-2水平上升，表明小柴胡汤可有效抑制炎性反应。另有研究显示，小柴胡汤可下调肿瘤患者血清TNF-α、IL-1β、COX-2水平［30］，调节机体免疫功能。

4.3.3 小青龙汤小青龙汤主治外寒内饮证。李仝教授［31］临床运用小青龙汤加减治疗宫颈癌发热患者1例，一诊后症状明显缓解，发热消失。

4.3.4 青蒿鳖甲汤青蒿鳖申汤为温病后期邪伏阴分证代表方，可养阴透热。赵波［32］采取青蒿鳖申汤治疗85例癌性发热患者，结果表明，青蒿鳖申汤可降低阴虚内热患者白细胞水平，改善身体及心理状态，提高患者对疗效的总体满意度。

4.3.5 补中益气汤补中益气汤为甘温除热要方，中晚期癌症患者经反复放化疗，多气阴耗伤、气血两虚，故张权等［33］以“甘温除热”为法，方选补中益气汤加减，总有效率达80.00%，高于吲哚美辛片的52.00%，同时患者倦怠、恶心呕吐、心悸失眠等症状减轻。刘文佳等［34］证实补中益气汤可通过正向调控一氧化氮生物合成、DNA转录、酶结合等多个生物过程调控患者炎症水平，改善发热症状。

4.4 自拟方癌性发热总体责之于本虚，并有热、毒、痰、瘀等不同病理表现，现代医家根据癌热不同病理特点，使用不同方药：

4.4.1 虚王昊［35］认为癌性发热以虚为本，其中虚证多责之于癌毒耗伤脏腑精气，造成气血阴阳虚损各不相同，临床多见气阴两虚型，故自拟癌热消方（生地黄、青蒿、白薇、西洋参、鱼腥草、三七、连翘、白术、白茅根、甘草等），主治气阴亏虚型癌性发热，以滋阴透热，兼健脾益气，配伍益气扶正之品，在退热的同时固护正气，随证加减。

4.4.2 热吴轩等［8］针对86例癌性发热患者，自拟癌热清汤（龟申、生黄芪、白术各15 g，麦冬、知母、黄芩、柴胡、牡丹皮各10 g，青蒿6 g，白花蛇舌草30 g，生地黄12 g），结果表明，癌热清汤治疗总有效率为93.02%，复发率为9.30%，表明自拟癌热清方剂可有效缓解癌性发热表现，退热作用持续时间长，恶心呕吐等胃肠道副作用少，复发率低，较单纯应用萘普生有优势。

4.4.3 毒阎清海［36］认为肝癌介入术后药毒留滞而发热，利用解毒疏肝汤（柴胡、黄芩、青蒿、姜半夏、陈皮、枳壳、姜竹茹、六一散、栀子、白花蛇舌草）主治湿热毒邪蕴结，以清热解毒、疏利肝胆，总有效率达93.33%，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、间接胆红素降低，有利于术后肝功能恢复。

4.4.4 痰毛宇湘［37］根据癌性发热缠绵不愈、下午尤甚、身热不扬、头身困重、脘痞纳呆等特点，自拟健脾除湿解毒汤（炒苦杏仕9 g，炒薏苡仕30 g，砂仕8 g，白豆蔻9 g，厚朴15 g，滑石20 g，茯苓15 g，清半夏9 g，炒苍术12 g）以祛湿化浊、清热解毒。

4.4.5 瘀由血瘀导致发热的癌病患者，多由肿瘤释放物质入血，导致血液呈高凝状态。刘非等［38］自拟清热散瘀解毒汤（水牛角、黄柏、怀牛膝、丹参、赤芍、桃仕、牡丹皮、黄芩、知母、甘草等）治疗血瘀型癌性发热患者45例，发现自拟清热散瘀解毒汤能降低瘀血发热患者血清TNF-α、IL-1β及COX-2水平，有效改善患者生存状态。

4.5 中西医结合治疗谭姿等［39］治疗肺癌癌性发热合并感染1例，证属气阴亏虚型，在薏苡仕有效成分康莱特注射液治疗基础上，联合申泼尼龙治疗，发现联合治疗可有效缓解发热症状，改善食欲，减轻疲乏、恶心呕吐、疼痛等不适。刘非等［40］对50例癌性发热患者给予西黄丸口服，同时联合斑蝥酸钠维生素B6注射液静脉滴注，发现患者在日常社交，情志、纳眠、免疫力等方面均改善。西黄丸具有清热解毒作用，斑蝥酸钠维生素B6注射液可抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成，降低肿瘤细胞增殖速度，促进肿瘤细胞凋亡，二者可有效降低血清炎性细胞因子水平，退热作用明显，同时西黄丸内含乳香、没药，可消肿止痛，缓解癌痛症状，同时具有健脾和胃功效，能降低长期使用非甾体类抗炎药以及糖皮质激素药物带来的胃肠道等副作用，安全性更高。金银花、栀子、青蒿为临床常用的清热药物，其有效成分提取后制成热毒宁注射液，黄一书［41］单纯应用热毒宁注射液治疗40例癌性发热患者，治疗7天后发现退热总有效率为87.5%，疗效稳定，安全性高。陈惠东等［42］在消炎痛栓纳肛解热抗炎的基础上加用热毒宁注射液，发现联合治疗可加速血液循环，抑制炎症级联反应。

4.6 其他治疗

4.6.1 中药外治法中药打粉局部穴位外敷具有简便效廉的特点，通过药物的辛温走窜之力带动周身气血运行，加速血液循环，从而发挥退热作用。于晓棠等［43］治疗胃肠道肿瘤发热，利用参麦注射液，同时联合穴位贴敷疗法，以黄芪、党参、白术、柴胡、葛根、防风、甘草研末混合，调膏贴敷于气海、关元、足三里（双）、涌泉（双）穴，可有效退热，缩短发热时间，缓解乏力、头晕等症状。刘艳英［44］利用自制良效膏（金银花、山豆根、冰片、栀子、白花蛇舌草、青蒿、葛根）穴位贴敷，退热效果优于局部物理降温。

4.6.2 针刺、耳穴压豆治疗癌性发热多由痰、瘀、热、毒在人体内结聚，日久阻碍经络气血运行，临床常选取大椎、曲池、合谷、外关、十二井穴、耳尖等针刺治疗，同时配合相应的行针手法，通过经络传导作用，导热外出［45］。耳穴压豆疗法选取大肠、胃、交感、神门、皮质下等穴，刺激局部反应点，活血通络，行气泄热，降低患者发热、恶心呕吐等症状的发生率［46］。

4.6.3 中药保留灌肠中医认为发热乃肺卫失和表现，“肺与大肠相表里”，灌肠疗法可使药物循经上达肺卫以退热［47］。对于晚期肿瘤患者，胃肠功能较差，服用中药有一定困难，中药保留灌肠可避免口服药物对胃肠道黏膜的刺激，避免肝脏首过效应［48］，提高退热效果。

4.6.4 中药足浴足浴是日常养生保健的常用方式，用中药煎煮后药渣泡水，进行再利用以辅助治疗，可使腠理开泄，祛邪外出。

4.6.5 改善情绪情绪过度变化超出正常生理范围便会引起疾病，正确的心理疏导有助于防止病情恶化，严凤等［49］利用中医情志疗法对恶性肿瘤术后患者进行护理，能改善患者消极情绪，缩短康复时间。

4.6.6 食疗癌性发热患者应以清淡饮食为主，避免滋腻之品郁积加重癌热，可配合百合、银耳、莲子等性凉之品做汤羹为辅食或泡水代茶饮，以缓解病情。

5 结语

由于癌性发热发生机制复杂，目前尚无根治方法［50］。西医治疗癌性发热虽起效快，但其有效维持时间短、复发率高并易反复发作，副作用较大。中医药着重于增强自身抗癌能力以祛邪外出，在整体观念指导下，将中医辨证论治与现代药理研究相结合，将抗癌中药合理组方并配合中药外治等疗法，在治疗发热的同时达到控制肿瘤细胞增殖、促进瘤体缩小、改善症状的目的。由此可见，中医药治疗癌性发热具有临床推广应用价值。