推拿治疗单纯性肥胖机制研究进展*

谢万著，江晓梅，蒋琰瑜，唐红珍

广西中医药大学，广西 南宁 530023

肥胖是由机体脂质及能量代谢紊乱导致的慢性疾病，多数肥胖患者具有向心血管疾病、糖尿病及癌症等疾病转化的倾向［1］。目前我国肥胖人口已占总人口的12%［2］，肥胖已成为亟待解决的健康问题。目前减肥方法有运动减肥基础疗法、饮食调节、药物治疗及手术治疗等，但由于药物副作用或因患者顺应性及依从性欠佳，预期效果不佳。推拿作为传统外治手段，相对于针灸、埋线等传统减肥方式，具有较高的安全性、舒适性、依从性及顺应性［3］。

1 胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）

IR是机体组织器官对胰岛素的利用率及敏感性下降，导致人体胰岛素功能受损的一种病理状态，IR被认为是肥胖发病的主要因素之一［4］。研究发现各种肥胖类型均与自身脂肪组织IR的水平呈正相关［5］，且肥胖患者IR可能与腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）介导的免疫炎症有关［6］，AMPK活性的持续降低通常伴随IR升高［7-8］。有研究［9］发现，推拿可提高大鼠血清AMPK、沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）及过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）mRNA的表达，同时，这些指标改变时大鼠胰岛素抵抗指数（homeostasis model of insulin resistance index，HOMAIR）及血清胰岛素水平明显降低［10］。提示推拿可能通过SIRT1/PGC-lα通路及AMPK途径改善IR，调节机体脂肪代谢紊乱状态［11］。还有研究［12］发现，提高SIRT1表达可上调肥胖大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPARγ）、PGC1α、SIRT1的表达，进而调节葡萄糖及脂质代谢，并直接参与刺激机体中敏感的胰岛素信号通路，SIRT1的激活可调节脂肪细胞能量稳态［13］，并且SIRT1能够刺激胰腺β细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素。此外，SIRT1具有调节脂联素分泌、炎症反应、糖异生等作用，这些机制共同改善了机体IR，从而降低了大鼠体质量及脂肪含量［14］。

2 免疫炎症因子

肥胖人群血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、血清C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）含量明显上调，这些指标与肥胖患者体质量指数（body mass index，BMI）呈正相关，肥胖指数越高则炎性指标越高，提示肥胖人群体内存在炎性反应［15］。TNF-α可导致机体棕色脂肪转化成白色脂肪，减少能量消耗，增加机体肥胖，其可能通过JAK/STAT3信号通路调节脂肪组织代谢［16］。王朝辉等［17］对肥胖患者进行经穴推拿后发现，推拿组肥胖患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平较对照组下降，提示推拿具有降低肥胖患者血清TNF-α等炎症因子水平的作用。另有研究发现推拿可上调大鼠骨骼肌细胞中的AMPKα2表达，下调核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、IL-6 mRNA表达［18］；实验发现NF-κB上调增加了脂肪含量及体质量［19］，抑制脂联素表达［20］；另有研究发现AMPK可降低患者食欲及IR［21］。

3 转录因子

脂肪细胞的分化、代谢过程需要PPAR及CCAAT/增强子结合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）的调控［22-23］。PPAR和C/EBP家族中的PPAR-γ）和C/EBPα的表达增强导致IR及脂肪沉积［24］。提示C/EBP家族因子的失活会导致脂肪细胞萎缩及游离脂肪酸减少［25］。周烨泓［26］发现随着推拿手法刺激量的增加，PPAR及C/EBP蛋白表达下降，强刺激量推拿可抑制前脂肪细胞转化成熟脂肪细胞，从而抑制机体能量消耗。PPAR是葡萄糖和脂质体内稳态的核心核受体，其过度表达与脂肪代谢紊乱密切相关，其机制可能通过激活脂肪细胞合成基因、导致脂肪合成和血脂浓度增加［27］。此外，提升C/EBP表达会导致胰岛β细胞衰老及AMPK活性降低，而上调AMPK活性可降低胰岛β细胞内质网应激反应［28］，从而改善IR。

4 激素

4.1 类固醇激素温宇等［29］发现通过下调3T3-L1前脂肪细胞雌二醇浓度可降低脂肪细胞中血清内脂素mRNA表达水平，继而降低内脂素合成。内脂素与肥胖发病密切相关，其功能主要是促进脂肪组织分化、合成和累积［30］，以减少脂肪细胞沉积。琚炜等［31］发现推拿可降低人体雌二醇含量，升高男性睾酮。人体睾酮功能减退可导致人体内脂肪细胞沉积及血糖、血脂升高［32］，被认为是肥胖发病的关键激素之一。因此，推拿对性激素的调控作用可能是推拿治疗肥胖的潜在机制。另有研究［33］发现背部推拿可降低大鼠血清皮质醇与促肾上腺皮质激素浓度，抑制下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴过度兴奋。研究发现人体内5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）低下，可导致HPA轴功能亢奋，从而使自身皮质醇升高［34］。皮质醇的升高可抑制肝糖及葡萄糖转化，促使脂肪细胞合成，还可增强患者食欲，以增加食物摄入［35］，高水平皮质醇可导致机体胰岛素抵抗［11］，进而促使肥胖进展。有研究显示腹部推拿可降低肥胖患者体内5-HT表达活性［36］。

4.2 血清脂联素(adiponectin，ADPN)ADPN是脂肪组织分泌的特异蛋白，作为一种胰岛素超敏化激素，与肥胖呈负相关［37］。脂联素可通过激活AMPK启动机体组织氧化，抑制脂肪合成，与此同时，脂联素还可刺激乙酰辅酶a羧化酶磷酸化，增加肌细胞脂肪酸燃烧［38］。代成刚等［39］发现腹部经穴推拿可提高药物对肥胖患者体内鸠尾素及血清脂联素增强作用。韩怡然等［40］发现推拿可下调肥胖大鼠体内游离脂肪酸，上调血清脂联素含量。

4.3 瘦素瘦素是一种由脂肪细胞分泌维持机体能量平衡的激素，其对摄食、能量消耗及脂肪合成的生物过程具有重要调控作用［41］。瘦素作用于下丘脑以调节食欲肽激素从而发挥预防肥胖的作用，而肥胖的发病存在选择性瘦素抵抗［42］，肥胖患者中枢内瘦素水平低于正常人［43］，血清中瘦素浓度过高可能会导致瘦素转运饱和而不能通过脑屏障［44］。刘明军等［45］发现腹部疏通手法可提高肥胖患者人体瘦素受体含量及降低血清瘦素、血脂水平。陈迎龙等［46］对肥胖大鼠施予腹部手法，结果显示，与对照组相比，推拿可降低体脂率、脂肪湿重及血清瘦素。

5 肠道菌群

IR与肠道菌群之间具有相关性［47-48］，肠道微生物结构性紊乱可能引起肠屏障通透性改变及肠道炎症反应，并通过调控微生物群-肠道-脑轴功能加重肠道免疫炎症反应，导致内毒血症［49］。双歧杆菌和乳酸杆菌可降低肥胖大鼠体质量、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等肥胖指数，降低大鼠HOMA-IR［50-51］。相关研究［52-53］发现，双歧杆菌等益生菌可抑制机体内毒素产生，改善机体糖耐量状态，防止饮食诱导的肥胖，且双歧杆菌等益生菌可预防机体IR，提升饮食诱导的糖尿病大鼠肠道中双歧杆菌含量，降低血糖水平、胰岛素分泌抑制炎症反应。有实验［54］发现肥胖大鼠肠道内拟杆菌门数量减少约50%，厚壁杆菌增加50%。穆欣欣等［55］发现推拿手法可提高肠道肠球菌和乳酸杆菌水平含量，改善肠道菌群结构。薛恬珏［56］发现振腹手法可提升糖尿病大鼠肠道内益生菌，如拟杆菌、双歧杆菌含量，进而改善紊乱的肠道菌群结构。熊英等［57］在儿童背部施予捏脊配合八卦推坎门等可上调儿童肠道杆菌及革兰阳性杆菌。因此，推拿可能通过调节肠道菌群分布结构修复损伤的肠道通透性及减轻肠道炎症反应。

6 小结

肥胖发病的机制可能与IR、自身免疫炎症反应、转录因子家族、激素分泌、肠道菌群有关，推拿治疗肥胖的机制可能通过改善IR、调节相关免疫炎症因子及转录因子家族表达、调节激素分泌、修复紊乱肠道菌群等途径实现。目前，推拿的调控机制仍不明确，存在以下问题：1）推拿对于SIRT1及其通路影响的研究仍处于动物实验阶段，需进一步进行体外实验及临床试验。2）在背部进行循经推拿可抑制HPA轴的功能亢奋。推拿与HPA轴-皮质醇-肥胖的联系需要进行深入研究。3）腹部推拿可降低肥胖患者体内5-HT表达，但5-HT表达降低又可导致HPA轴功能亢进，从而可能促使肥胖进展［34-35］。腹部及背部推拿可能导致皮质醇对减肥或增肥的相反作用，这种双调节作用机制需要大量实验进行探究。

7 展望

未来可从以下方面进行研究：1）基于推拿对瘦素及瘦素受体具有的调控作用，可深入研究推拿与瘦素相关通路因子的作用机制；2）基于推拿对免疫炎症因子具有的调节作用，推拿对于肠道菌群影响的研究可以关注肠道通透性及肠道介导的免疫炎症。3）C/EBP家族因子与IR、AMPK、脂肪分化代谢的关系，及推拿下调C/EBP的作用。推测推拿对C/EBP表达的调控及AMPK途径可能是推拿治疗肥胖的重要机制之一。