孙升云教授巧用药对治疗慢性肾脏病经验*

张 静 葛茂功 朱诗平 冯伟峰 赵鑫海 孙升云

孙升云教授是暨南大学博士生导师,主任中医师,享受国务院政府特殊津贴专家,广东省名中医,广东省第三批名老中医学术经验继承工作指导老师。孙教授长期从事肾病的临床、科研工作,先后拜国内肾病专家叶任高、全国名老中医沈英森为师。孙教授在慢性肾脏病的治疗上经验丰富,笔者有幸跟师学习,现将其辨证用药经验介绍如下。

1 补肾固肾 平衡肾阴肾阳

孙教授认为,肾阴和肾阳为五脏阴阳根本,五脏六腑之阴,非肾阴不能滋;五脏六腑之阳,非肾阳不能养,正如《类经附翼·求正录》云:“命门水火,即十二脏之化源。故心赖之,则君主以明;肺赖之,则治节以行;脾胃赖之,济仓廪之富;肝胆赖之,资谋虑之本;膀胱赖之,则三焦气化;大小肠赖之,则传导自分”。命门水火平衡,则五脏安和。同时,肾精充足与否,对气血化生起着重要影响,正如《类经》所云:“肾之精液入心化赤而为血”,《张氏医通》云:“血之源头在乎肾”。孙教授认为慢性肾脏病为长期慢性疾病,迁延不愈,久病及肾。因此,临证之时需注重补肾填精,精髓足则五脏安,同时“精血同源”,精血互生互化,肾精足则肾性贫血也会得到改善。临床根据气血亏虚程度,还可选择性应用当归、川芎、党参、黄芪等补益气血之药。

1.1 杜仲配菟丝子杜仲性温,味甘、微辛,入肝、肾经。补肝肾,强筋骨,是治疗腰脊酸疼、足膝痿弱的常用药;现代研究发现,杜仲可阻止结缔组织的生长因子在肾小管上皮中过度表达,延缓肾小管损伤,进而减轻肾间质纤维化[1]。菟丝子性平,味辛、甘,入肝、肾、脾经。平补肝脾肾,温而不燥,在《神农本草经》中被列为上品,研究表明,菟丝子提取物能显著降低一氧化氮、白细胞介素等表达,抑制角叉菜胶引起的大鼠后足水肿[2]。两药相伍,“辛甘发散为阳”,温肾而不燥;菟丝子入脾经,两药均入肾经,还可发挥“补后天以养先天”、温脾益肾之功。孙教授在临床还常加用枸杞子以增强补肾之功。

1.2 淫羊藿配山萸肉淫羊藿性温,味辛、甘,入肝、肾经,补命火、益精气、兴阳事,治疗肾阳虚损引起的阳痿遗精、筋骨痿软、夜尿频多、腰膝酸软等症。现代药理研究显示,淫羊藿苷可抑制由TGF-β1刺激的肾成纤维细胞的增殖和内源性转换生长因子β1(TGF-β1)的表达,对肾纤维化具有较好的效果[3]。山萸肉味酸、涩,性微温,入肝、肾经,可补益肝肾、涩精固脱。《本草经疏》云:“逐寒湿痹者,借其辛温散结,行而能补也”,现代研究证实,山萸肉能抑制糖尿病肾病大鼠肾脏中TGF-β1/Smads信号传导通路的激活,抑制肾小球硬化、肾间质纤维化及肾细胞的凋亡,减少肾脏损伤[4]。

孙教授认为慢性肾脏病不能一味温补肾阳,也要重视肾阴虚症候的出现,即所谓“善补阳者,必于阴中求阳,则阳得阴助而生化无穷”,临床应根据症状辨证论治,对于肾虚精微不固所致的腰膝酸痛,小便清长、尿频量多,眩晕耳鸣、盗汗、遗精等常选用此药对。淫羊藿温燥,山萸肉酸涩,寓补于涩,阴中求阳,阳中求阴,阴阳双补,以达到补肾固肾、滋阴生精的功效。若见蛋白尿、水肿者,还可选用车前子、薏苡仁、猪苓、茯苓渗湿利水。

现代研究证实,淫羊藿苷及其降解产物可抑制α-葡萄糖苷酶活性[5],山萸肉有效成分莫诺苷可以降低血糖,保护胰岛细胞[6],故临床中,孙教授对伴有血糖异常的肾病患者亦选此药对,既增强了降糖功效,又兼顾温肾缩尿,不谓不妙。

1.3 金樱子配海螵蛸金樱子性平,味甘、酸、涩,归肾、膀胱、大肠经。《本草经疏》谓:“脾虚滑泄不禁,非涩剂无以固之。此药气温,味酸涩,入三经而收敛虚脱之气,故能主诸证也”。现代研究证实,金樱子提取物有保护肾功能的作用,如抗氧化应激、抗炎[7]、调节钙离子的重吸收功能[8]等。海螵蛸性微温,味咸,归肝、肾经,可除湿、止血、敛疮、制酸。孙教授认为,慢性肾脏病络脉瘀阻,蓄积生毒,壅于胃肠,浊气上逆,海螵蛸恰可起到降浊平逆、导浊气下行的功效。研究显示,在治疗腹膜透析患者高磷血症时发现,海螵蛸可明显降低血磷、血甲状旁腺素水平及钙磷乘积,对血钙的影响不明显[9],说明海螵蛸可防治肾性骨营养不良,改善肾衰竭患者钙磷代谢紊乱,临床观察案例未发现有肝功能损害、高钾血症的出现[10]。

孙教授认为,金樱子与海螵蛸相须为用,酸甘养阴,在滋阴益肾的同时起到收敛、固涩的作用,若配合菟丝子及杜仲,阴阳双补,不仅增强了补肾的功效,还达到了涩精止遗的作用,补中有收,对降低蛋白尿效果显著。

2 益气健脾 祛湿降浊

《金匮要略》提出:“五脏虚损,尤重脾肾”。肾为先天之本,主藏精;脾为后天之本,主运化水湿,能将饮食水谷转化为精微物质,脾肾关系除先后天互生外,还表现在水液的代谢。肾病多见蛋白尿、血尿,孙教授认为尿蛋白的出现意味着精微物质的泄漏,一则肾失封藏,固摄无权,二则脾失统摄升清,共同导致精微下泄而出现蛋白尿,故脾肾亏虚贯穿慢性肾脏病发展的始终。《素问·风论》曰:“风为百病之长”,孙教授认为,肾脏病早期往往多为风邪作祟,若卫表不固,正气不足,风邪与六淫诸邪相合而为病,传经入腑,迁延不愈,久则实而致虚,继而在“虚”的基础之上产生实邪,虚实夹杂,病势缠绵难愈。中医认为,水液代谢与脾肾关系密切,“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精,上归于肺,通调水道,下输膀胱,水精四布,五经并行”,脾肾虚损,运化失常,水液代谢障碍,往往导致病理产物的出现,如痰饮、水湿,互为因果,相互胶结,因湿性重浊腻滞,多致水肿反复发作迁延难愈。现代医学研究认为,部分慢性肾脏病是由感受外邪所致,孙教授主张疾病早期以祛外邪为主,避免因外邪诱发导致病情反复缠绵。疾病后期阶段补肾的同时,需结合辨证情况加强健脾益气及祛湿降浊之功。

2.1 黄芪配茯苓黄芪味甘,性微温,归脾、肺经,具有健脾补中、升阳举陷、益卫固表、利尿等功效,为补中益气要药。《本草汇言》曰:“黄芪,补肺健脾,实卫敛汗,祛风毒之药也”。黄芪作为肾病常用补虚良药,研究发现,黄芪中的有效成分可通过抑制氧化应激反应减轻肾小球足细胞损伤,最终起到降低蛋白尿、延缓肾小球硬化并保护肾功能等作用[11]。茯苓味甘、淡,性平,归心、脾、肾经,可利水渗湿,健脾安神。研究发现,茯苓可通过提高肾阳虚下焦水肿大鼠的肾小球滤过率,加快血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)等代谢物的排出,改善肾功能,同时还可降低血脂水平[12]。孙教授认为,茯苓和黄芪相伍为用以,补后天脾胃培补先天肾脏不足,且黄芪以升提为主,茯苓以利水为要,达到益气健脾,“气行则水行”之效,相辅相成,共奏益气健脾、利水除湿消肿之功。对于慢性肾小球肾炎水肿,常与防己、泽泻配伍以增强利水之功;对于体虚易感受外邪者,多将防风、白术与黄芪配伍应用。

2.2 防风配蝉蜕防风味辛、甘,性温,有解表发汗、祛风除湿作用,主治风寒感冒、头痛、发热、关节酸痛、破伤风。防风作为“风药中之润剂”,祛风力强而不伤阴。蝉蜕味甘、咸,性凉,归肺、肝经,可息风止痉,祛风止痛,化痰散结。慢性肾脏病常因外感风热毒邪,肺卫被遏,膀胱气化不利,热毒内蕴,而出现咽痛、血尿等症状,蝉蜕能有效疏散风热,清利咽喉。现代药理研究表明,蝉蜕具有免疫抑制及抗过敏作用[13],能抑制TGF-β1的过度表达,降低MsPGN大鼠24 h尿蛋白[14]。孙教授认为,肾病患者常易因外感邪气入里伤肾致病,防风配蝉蜕,解表利咽,透邪外出,既能疏散外风,又能平息内风,达到“未病先防,既病防变”的目的,还可减少尿蛋白。临证热邪明显时,还可选用金银花、连翘、蒲公英等。

2.3 大黄配蚕沙大黄味苦,性寒,归脾、胃、大肠、肝、心包经,能泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛瘀。《神农本草经》谓之:“主下瘀血,血闭,寒热,破癥瘕积聚,留饮宿食,荡涤肠胃,推陈致新,通利水谷,调中化食,安和五脏”。现代研究证实,大黄有效成分可通过多种传导通路治疗慢性肾衰竭,如通过直接或间接调节磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶及通路(PI3K/Akt)、缺氧诱导因子-1(HIF-1)等信号通路的表达,达到减少细胞凋亡、抑制细胞外基质合成、降低异常脂质代谢等目的,有效延缓慢性肾功能衰竭(CRF)的进展[15]。蚕沙味甘、辛,性温,归肝、脾、胃经,有燥湿、祛风、和胃化浊、活血定痛之功,常用于治疗风湿痹痛、头风、头痛、皮肤瘙痒、腰腿冷痛、腹痛吐泻等症。《本草再新》谓之:“治风湿遏伏于脾家,筋骨疼痛,皮肤发肿,腰腿疼痛,血瘀血少,痘科浆黡不起,亦宜用之”。孙教授在治疗慢性肾脏病中,蚕沙的应用具有两方面作用:一取燥湿健脾化浊之功,配合大黄“荡涤肠胃,推陈致新”之势,改善晚期肾脏病患者的便秘症状,有助于患者胃肠道毒素的排泄,临证之时尚可配合生地黄、麦冬等;二为蚕沙活血的功效,增强大黄活血祛瘀之功,符合“血行风自灭”理论,对于终末期肾脏病出现的皮肤瘙痒可起到缓解作用,对合并尿酸异常的患者还可起到化经络之瘀浊、降尿酸、止疼的作用。

2.4 金银花配蒲公英金银花质体清扬,气味芬芳,于清热之中又有轻微宣散之功,故擅治外感风热,清热解毒。金银花醇提取物[16]具有抗炎活性,对实验性高脂血症有明显的降脂作用,具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化活性、抗凝血、保肝护肝作用[17]。蒲公英味苦、甘,性寒,归肝、胃二经,可清热解毒,消肿散结,利尿通淋。本品苦寒,既可清解火热毒邪,又可泄降滞气。IgA肾病初期多有咽痛、口干、发热咳嗽等风热上扰的证候,热邪迫血妄行,损伤“肾络”,即出现血尿,孙教授认为,此时两药合用,不仅增强清热疏风之效,还可解毒利咽,控制感染,改善血尿疗效明显。研究显示,金银花、蒲公英可以通过抑制多种因子的活化,抑制NF-κB炎症信号通路的激活,从而影响多种肾脏疾病的发生与发展,与肾小球肾炎、肾小管及间质损伤性疾病、糖尿病肾病及肾细胞癌等密切相关[18]。

3 活血行血凉血化瘀

慢性肾脏病发病隐匿,当发现时常已出现血尿或肾功能下降,此时血瘀之势已成。孙教授认为,血瘀证贯穿了慢性肾脏病的始终,尤其在后期,伏邪化火或由湿热郁结均可导致络脉瘀阻。《血证论》云:“离经之血,虽清血鲜血,亦有瘀血”。瘀血既是病理产物,又是加重因素,最终导致蕴积生毒,阻滞三焦,造成恶性循环。“入血就恐耗血动血,直须凉血散血”,凉血则热无所附,“乙癸同源,水血互化”,化瘀则风、湿、热无巢,如此则对内不扰三焦,向外易清诸邪。故此,孙教授认为,活血祛瘀药的使用在慢性肾脏病的发展过程中尤为重要,但临证应慎用破血之品,而兼顾行气补血、清热利湿等药物更佳。

3.1 当归配川芎当归味甘、辛,性温,善补虚养血,功能补血活血、调经止痛、润肠通便。现代药理研究表明,当归可调节血瘀证大鼠氨基酸、脂质代谢,降低血液黏度,防治血瘀形成[19]。川芎为“血中气药”,既可活血,又可行气,气血均行。《本草汇言》将其功效描述为“上行头目”“中开郁结”“下调经水”。现代研究显示,洋川芎内酯A可通过介导肾间质上皮细胞中(Wnt4/β-catenin)信号传导参与肾脏的保护机制,调控肾小管上皮细胞-间充质转变进程[20]。

孙教授认为,慢性肾脏病患者久病入络,久病必瘀,常可见面色黧黑、肌肤甲错、皮下紫斑、疼痛固定不移或刺痛,舌质紫暗或有瘀点瘀斑,舌下脉络迂曲等症状,为气滞血瘀之象,瘀久则络破血溢,渗于膀胱而表现为血尿;瘀阻肾络,则精微外泄,表现为蛋白尿;溢于肌肤则皮下瘀斑。因此,两药合用,既能补血止血,又可行气活血,在改善血瘀征象、血尿、蛋白尿、延缓肾功能恶化等方面具有一定作用,可祛瘀而不伤正,活血而不破血。

3.2 丹参配生地黄丹参味苦,性微寒,归心、心包、肝经,其味苦能降、能泄,其性微寒可清热,故治风湿痹证,专行血分,善于清心凉肝、行血的同时,又散其瘀滞,故具有清热、凉血、活血之功。研究发现,丹参酮ⅡA磺酸钠治疗糖尿病肾病能降低患者尿素氮、血肌酐、降低血糖、血脂、改善肾功能[21]。生地黄,甘、寒,归心、肝、肾经,可滋阴补肾清热。甘者补也,生地黄补肾,无腻腑恋邪之虞;无水则舟停,津亏则血瘀,生地黄甘寒育阴、养阴生津,可补不足之水制过盛之火,还可助血之行,散脉中之瘀滞,凉血不滞瘀。且水肿与血瘀相互联系、相互影响,治“瘀”则为治“水”。

孙教授认为,慢性肾脏病,邪伏少阴,久郁生热,伤于血分,络脉瘀阻,瘀久化热,热邪不去则瘀血难除,瘀血不除则热邪难解,邪热伤络,故尿检异常。瘀血一去,热减络通,则气、血、津液运行有道,故凉血活血则瘀热得解,肾络得畅。故选用“润而不腻,滋而能通”的生地黄及兼活血、养血、凉血为一体的丹参相伍,两药相合,共奏清热活血祛瘀之功,临证之时还可适当加大黄、女贞子、墨旱莲、知母、怀牛膝等。

孙教授认为,慢性肾脏病病情复杂,虚实夹杂,在不同治疗阶段病机偏重有所不同,临证之时需结合患者疾病所处阶段、虚实偏重处方,而在辨证论治基础上适当选用以上药对,往往可以取得较好的疗效。

4 医案

黄某,男,44岁。病史:2018年初发现泡沫样小便,无尿频、尿急、尿痛、血尿,无腰酸、乏力、盗汗,未就诊;同年6月因发现肉眼血尿,遂前往当地医院就诊并住院治疗,查血肌酐 629 μmol/L,尿素氮19.9 mmol/L,尿蛋白0.3 g/L,潜血0.3 mg/L,未透析治疗;7月10日经病友介绍求治于孙教授处。一诊症见:面色黧黑,消瘦,纳差,舌质淡,苔黄、花剥,脉沉细。西医诊断:慢性肾衰竭;中医诊断:水肿,脾肾两虚血瘀。中药治疗:黄芪15 g,茯苓15 g,当归10 g,酒川芎5 g,海螵蛸15 g,大黄(后下)5 g,蚕沙(包煎)10 g,淫羊藿15 g,盐杜仲15 g,盐菟丝子10 g,麦冬10 g,生地黄15 g,丹参10 g,甘草3 g。共14剂,日1剂。

经10余次易方,共服药百余剂。至2019年10月19日患者复诊,症见:面色微黄,消瘦,纳可,舌质红,苔薄腻,边有齿痕,脉沉细。尿常规:潜血(-),尿蛋白(+)。肾功能:血肌酐 295 umol/L,尿素氮14.52 mmol/L,病情好转,继续治疗。

按语:本例医案中,大黄、蚕沙通腑泻浊,活血通络;当归、川芎活血行血;黄芪益气固表,利尿排毒;茯苓健脾补中,利水渗湿;杜仲、菟丝子、淫羊藿、补肝肾、强筋骨;丹参、生地黄祛瘀通络,增强大黄抗凝排毒之功;海螵蛸收敛止血;麦冬养阴生津润肺,“金水相生”而滋肾,甘草调和诸药,全方共奏健脾益肾、利湿化浊之功。