静息态功能磁共振成像在癫痫中的研究进展

郭佳慧，吴琼*，高阳，赵鹤，谢生辉，李波，王少彧，张华鹏，王桠楠

0 引言

癫痫是指脑部神经元高度同步化异常放电导致的临床综合征[1]，是最常见的神经系统疾病之一，具有发作性、反复性、短暂性、刻板性的临床特点。癫痫可在任何年龄发病[2]，但其好发人群呈双峰分布，5～9 岁为一个高峰，80 岁左右为第二个高峰，目前认为癫痫患病率并无性别差异[3]。癫痫的分类广泛，根据发作类型分为局灶性起始、全面性起始和起始不明。部分癫痫患者经常规MRI 检查并无异常，其诊断性电特征在发作间期也不会出现[4-5]，如难治性癫痫（intractable epilepsy, ITE），其具有常规药物治疗无效且经常规MRI检查颅内无明确致痫灶的特点，这给癫痫的临床诊断带来了困难。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）可以发现常规MRI 发现不了的异常局部脑活动和异常功能连接（function connection, FC），是定位癫痫病灶的有效方法。除了定位癫痫病灶外，rs-fMRI 还是探究癫痫致病机制的有效方法，局部脑区的功能异常，脑区间的FC 以及网络间的交互障碍都参与癫痫起病。此外，癫痫往往伴随着记忆、语言、注意力和执行力缺陷等认知障碍。大量研究表明癫痫行为学与静息态功能指标相关，确定这些障碍的机制将有助于患者的管理和治疗。rs-fMRI的图像对比度依赖基于血氧水平（blood oxygenation level dependent, BOLD）的信号变化，其原理是局部神经元活动导致该区域的耗氧和血流量增加，进而引起局部氧合血红蛋白比例增加，而具有顺磁性的脱氧血红蛋比例下降，从而引起T2WI信号增高[6]。

目前基于rs-fMRI 的常用数据分析方法有低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、FC和图论分析。本文将对rs-fMRI 的各种分析方法在癫痫中的应用作一综述，为癫痫的病理生理机制及术前定位、治疗提供重要参考。

1 癫痫局部脑区活动异常的研究

1.1 ALFF

ALFF 可以测量感兴趣脑区的BOLD 信号波动，从而反映相应脑区神经元自发活动的强弱[7]。大量研究报道了颞叶癫痫患者存在额叶、颞叶及默认网络（default mode network, DMN）内部脑区的局部活动异常[8-10]。额叶与高级认知功能有关，是稳定记忆巩固、检索的重要脑区，额叶功能异常可能是癫痫患者执行复杂任务、处理信息、集中注意力等方面表现出问题的原因。

ZHANG 等[11]采用ALFF 和独立成分分析方法（independent component analysis, ICA）对颞叶癫痫患者进行了为期两年的随访，研究发现颞叶癫痫患者在基线时ALFF 值减低区位于右侧额中回并且此处的ALFF 值与执行控制功能受损及病程之间存在显著的负相关，额中回区域性ALFF的降低可能是患者执行功能受损的原因。与基线相比，随访时癫痫患者左侧额内侧回的ALFF值升高，且执行功能障碍在随访期间未观察到进行性恶化，这与QIN等[12]的研究发现一致，可能是抗癫痫药物的使用减少了癫痫发作的频率和发作的持续时间，进而改善了癫痫患者的认知功能。也可能是额内侧回在执行控制障碍中发挥着重要作用，随访中执行功能没有进一步恶化是由于额内侧回的代偿性重组。对于该解释有待于未来的研究。

在癫痫中除了额叶功能受损，边缘系统的易感性也被反复提及[13-14]。YANG 等[15]发现耐药性颞叶癫痫患者存在边缘系统的局部脑活动异常以及DMN的功能障碍。边缘系统的易感性可能与其在解剖上接近颞叶有关，也可能因为丘脑在全面性和局灶性癫痫的病理机制中起着关键作用。如有研究表明深部脑刺激丘脑前核可治疗局灶性癫痫发作，刺激丘脑正中核可治疗全面性癫痫发作[16]。此外余倩倩等[17]报道儿童失神性性癫痫患者的丘脑ALFF 和FC密度失耦合，即双侧丘脑ALFF升高而功能连接密度降低。FC密度是通过测量脑内每个体素与其他体素的平均FC 强度，进而体现该网络节点在全脑的重要性的指标。该研究中双侧丘脑ALFF 升高提示丘脑的神经元自发活动增多，FC 密度降低可能是由于丘脑整合功能减弱，致使与其他脑区对癫痫活动反应的BOLD 信号不同步。这表明丘脑在失神发作的病理生理机制中起着重要作用。此外丘脑与边缘系统的几个关键节点，如海马体和杏仁核，在解剖学上接近并紧密互连[18]。

ALFF 易受生理噪声的影响，因此2008 年ZOU等[19]在其基础上进行了改进，提出了分数ALFF（fractional ALFF, fALFF）。fALFF 可以抑制脑池和脑室的生理噪声影响[15]，直接反映静息状态下依赖于血氧水平和脑组织代谢变化的信号，提高检测局部自发脑活动的敏感性和特异性[19]。fALFF 在癫痫的研究中主要围绕以下三方面开展，首先是对癫痫病理生理机制的研究：CHEN 等[20]对伴中央颞区棘波的自限性局灶性癫痫的fALFF 研究发现，智商评分与左侧纹状体的fALFF 值呈正相关。目前普遍认为纹状体在癫痫放电的调制、调节和传播中发挥重要作用，这进一步突出了纹状体在癫痫放电中的重要作用。研究还发现感觉区域的两条通路:腹侧通路和背侧通路神经元活动下降，这可能解释了癫痫患者感觉运动异常的临床症状（如感觉异常、口腔、下面部和手的强直或阵挛活动、流口水和构音障碍）。其次是对癫痫药物治疗机制的研究。YAN 等[21]在研究儿童失神性癫痫时发现基线fALFF 异常的脑区在抗癫痫药物治疗后出现fALFF 反弹，即这些区域的自发脑活动强度正常化。此外，丘脑fALFF 的升高与癫痫发作频率的改善呈显著正相关。LI等[22]发现全身性强直阵挛发作和局灶性双侧强直阵挛发作的局部脑活动变化有差异，其中全身性强直阵挛发作组右侧中央后回和中央前回的fALFF 和ReHo 值均低于局灶性双侧强直阵挛发作组。这可能有助于这两种癫痫亚型的分类以及对癫痫不同亚型疾病机制的理解。

总之，ALFF 是一种广泛应用于癫痫早期研究的基本方法，已经确认了与癫痫、认知障碍和治疗相关的关键脑区功能异常。然而，需要注意的是，早期研究普遍面临样本量不足和分组不细的问题。未来的大样本和亚型分析将提供更为稳定和特异的结果。

1.2 局部一致性

ReHo是一种通过计算体素与其邻近体素的时间序列的相关性来评价不同脑区神经活动的同步性的方法[23]。在特发性全身性癫痫伴全身强直阵挛发作研究中发现左额叶的ReHo 减低[24]。在CHANG 等[25]的研究中也发现以发作性惊恐为表现的颞叶癫痫患者右侧额中回的ReHo 降低，额中回属于背外侧前额叶皮层，它是调节网络的核心节点，与运动抑制、工作记忆、推理和复杂认知相关。且有研究发现额中回与抑郁、焦虑等情绪相关[26]，右侧额中回ReHo 的降低可能提示背外侧前额叶皮层激活不足，这可能是颞叶癫痫伴惊恐发作患者出现情绪障碍和运动障碍的原因。以上研究进一步强调了额叶在癫痫发作中的重要作用。关于迷走神经刺激器减少癫痫发作的具体机制尚不清楚，针对此问题ZHU 等[27]用ReHo研究了迷走神经刺激对耐药性癫痫患者自发性局部脑活动的影响，研究把患者进行迷走神经刺激治疗前和迷走神经治疗后的脑区做对比，研究发现耐药性癫痫患者改变的局部活动在刺激三个月后重新组织，右侧颞上回或颞中回ReHo 的增加与迷走神经诱导的癫痫发作频率的改善有关。随后ZHU 等[28]继续研究了迷走神经刺激器在不同电流强度下对患者ALFF 和ReHo 的影响，发现ALFF 和ReHo 随电流强度的增加而变化，尤其是与运动执行和协调相关的脑区发生了变化，这为治疗耐药性癫痫提供了可用证据，也为迷走神经刺激器的作用机制提供了依据。

ALFF 和ReHo 反映的都是脑局部区域功能的一致性，癫痫的分类广泛，导致癫痫患者异常活动脑区的研究结果不完全一致。但大部分研究发现癫痫患者的认知功能受损主要与额叶相关，边缘系统和颞叶则在癫痫的发病机制中发挥重要作用。但这两种方法存在一定的局限性，即不能检测出相距较远的脑区间的同步情况。因此在解释癫痫致病机制方面仍不够完善，未来应尽可能将ALFF、ReHo 与FC 相结合，全面反映癫痫的异常神经影像学特征，以期更好地阐述癫痫的致病机制。

2 癫痫脑功能异常研究

2.1 功能连接

大脑是一个高度复杂、相互联系的网络，脑内的轴突和树突为病灶扰动其他脑区提供了扩散途径[29]。已有研究表明癫痫是一种网络疾病，癫痫的病理生理过程与致痫灶的FC有关[30]。FC是指距离相距较远但具有高度的时域相关性的两个或多个脑区。FC 的分析方法主要有种子点或感兴趣区的相关分析、ICA、基于体素镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）等。实际上，癫痫致病以及伴随的认知障碍不只是单一脑区的功能异常，脑区间的异常功能交互可能更为关键，也与认知功能更为相关，这是局部功能指标不能反映的。如LIU 等[31]对颞叶外癫痫的研究表明额顶-岛叶的连接性明显高于额叶-小脑区域，这些FC的变化与患者常表现出的双侧不对称强直或运动过度活动的临床表现呼应。同时该研究提示颞叶外癫痫的相关神经网络主要位于额叶区域，而额叶与高水平的认知功能有关。已有大量研究表明FC 指标与癫痫认知障碍密切相关，包括记忆、语言、执行功能、警觉、注意力和视觉方面。

马雪英等[32]利用基于种子点的研究方法，选择双侧前、后海马为种子点，探究了伴中央颞区棘波儿童良性癫痫（benign epilepsy with centrotemporal spikes,BECTS）患者海马的FC 改变，发现癫痫患儿海马FC降低的脑区主要位于海马旁回、眶额叶皮层、顶下小叶、楔前叶和颞中回。PIZZANELLI等[33]利用基于种子的回归分析方法，对药物敏感性颞叶癫痫患者的四个感兴趣区域（左、右海马体和左、右杏仁体）的连接性进行了研究，发现致痫灶位于左侧的药物敏感性的颞叶癫痫患者也表现出广泛的双侧海马体和杏仁体FC 减弱。海马与眶额叶皮层通过单突触投射有直接联系；前额叶与记忆和检索功能有关[34]；顶下小叶与注意力和感知等功能有关。该研究结果为癫痫患者出现认知行为发育异常提供了理论依据。

KIM 等[35]采用感兴趣区方法发现BECTS患者的Rolandic 区、语言相关脑区与左颞下回的FC 增强。Rolandic 区位于中央沟周围的大脑前回下部和中央后回，主要负责面、口、咽部的感觉运动功能。而语言网络复杂且广泛，很大程度上依赖颞叶结构和功能的完整性。这一研究结果与BECTS患者的口面部临床表现及语言功能障碍相符合。此外，这部分增强的FC 与患儿言语智商和总智商的降低相关。该研究提示BECTS 患儿的认知功能障碍与脑内的FC增强有关，言语智商的降低与脑内语言网络重塑有关。这些结果与ROGER 等[36]在颞叶癫痫中的研究结果一致，即语言记忆网络的异常FC 可能与患者的认知功能障碍相关。丘脑在癫痫的发作和传递中起着重要作用[37]，KRISTIN 等[38]同样采用感兴趣区方法评估了颞叶癫痫患者丘脑的两个重要唤醒核团，即枕外侧核和中央外侧核的FC。研究表明，与对照组相比，颞叶癫痫患者的枕外侧核和中央外侧核分别与枕叶外侧和枕叶内侧的FC 减弱。丘脑核和枕叶参与视觉任务，因此推测癫痫患者的视觉空间注意力受到影响与丘脑核和枕叶的FC减弱有关。

曾珍等[39]采用ICA 方法对特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsy, IGE）患儿的中央执行网络进行研究，发现患儿的双侧角回FC 增强，其中左侧角回FC 强度与言语智商呈正相关。角回主要与语义加工、阅读理解等高级认知功能有关，且上述功能具有明显的偏侧性，即左侧角回的上述功能比右侧强。此外，与中央执行网络FC 减低的脑区包括视感觉皮层，光刺激可诱发某些患者的癫痫发作，视觉皮层激活后调动大规模的中央执行网络可能是这一现象的原因。但研究未对患儿进行光敏性与非光敏性的细分。进一步研究光敏性和非光敏性IGE患儿视感觉皮层结构与功能异常的关系，以及是否与光刺激诱发的癫痫有关是未来可进行的研究方向。

VMHC 方法用来研究双侧大脑半球镜像体素之间的FC 强度，这种连接强度反映了双侧半球之间的协同性[40]。VMHC 方法在癫痫的诊断中有一定作用，LI 等[41]研究发现DMN 的同伦协同性降低是区分全面性强直-阵挛发作型（generalized tonic-clonic seizures, GTCS）癫痫患儿和正常发育儿童的有效生物标志物。CHU等[42]结合VMHC和支持向量机方法发现右侧颞中回的VMHC 值降低，这对于区分右侧颞叶癫痫患者与健康对照有一定价值。可见异常的VMHC 值是诊断癫痫疾病的潜在的神经影像学生物标志物。此外VMHC方法有助于阐明认知功能障碍的病理生理机制。SHI 等[43]发现与对照组相比，颞叶癫痫患者表现出双侧颞下回的功能协调能力下降，颞下回是认知功能的关键组成部分，包括视觉、记忆、注意力和警觉性。颞下回的功能协调性降低可能是导致颞叶癫痫患者记忆和语言功能受损的原因。SONG 等[44]发现VMHC 值与认知评分相关。PANG等[45]对30例颞叶癫痫患者的研究发现，颞叶癫痫患者的静态FC 和语言认知网络存在异常。其中患者双侧小脑前叶VMHC降低与波士顿命名测试得分呈正相关，与语言流畅性测试得分呈负相关。小脑与认知功能有关，包括语言功能，研究提示小脑可能是延迟或改善颞叶癫痫患者语言和认知缺陷的干预靶点。

FC的众多研究表明癫痫患者存在广泛的脑功能异常，其主要分布于额叶、颞叶、海马、丘脑、DMN 等部位，表现为FC 的增强或减低，且这种异常与癫痫患者的认知障碍相关。然而FC 不能直接检测出局部脑区活动的强弱，今后应尽可能多地应用多种分析方法检测癫痫患者的异常脑活动、优化扫描参数。

2.2 图论分析

图论是数学的一个分支，将脑区和脑区间的FC可视化为点和线，用于绘制、跟踪和预测疾病的传播模式。图论被认为是分析复杂脑网络和FC 的最强大的数学工具之一，为理解癫痫的拓扑紊乱提供了深刻的见解，也为定量描述复杂的大脑网络提供了数学工具[29,46]。在图论中，脑网络的拓扑指标包括全局指标和局部指标，常用的有小世界属性、平均最短路径、集聚系数、全局效率、局部效率、节点度中心性、节点介中心性等。

目前网络水平的功能障碍越来越被认为是导致认知障碍等症状的关键，HATLESTAD-HALL 等[47]基于图论分析方法对局灶性癫痫患者研究发现，在局灶性癫痫中DMN、中央执行网络、突显网络发生了变化，其中DMN 的变化与患者的记忆显著相关，中央执行网络的变化与健康对照组的执行功能显著相关，突显网络的变化与两组的社会认知显著相关。这些研究结果强调了脑功能网络障碍在认知障碍中的潜在临床意义，为癫痫发作活动与认知障碍的关系提供了新线索。

局灶性癫痫中最为常见的是颞叶癫痫。ZHOU等[48]基于图论分析方法研究了颞叶癫痫患者的DMN的拓扑组织变化，发现癫痫组DMN 左侧眶内侧额上回节点强度降低，右侧顶下回节点强度增加，DMN内部的FC 显著增加，主要位于双侧额上回、顶下回、楔前叶和扣带回。且右下顶叶中心性程度与病程呈正相关。研究提示颞叶癫痫患者DMN 内存在拓扑重组的破坏，这可能进一步导致了执行功能缺陷，或者在一定程度上发挥代偿作用。多项研究发现左、右侧颞叶在颞叶癫痫中参与不同的发病机制[49]，基于此理论基础，MA 等[50]探讨了颞叶拓扑学的图论偏侧化，以及拓扑结构异常与认知的相关性，研究发现颞叶癫痫患者的全脑功能网络拓扑特性被破坏。与健康对照组相比，左侧颞叶癫痫患者的聚类系数、全局效率和局部效率降低，右侧颞叶癫痫患者的局部效率降低，全局效率保持不变，但在容错性上中断。局部效率减少越明显，记忆障碍就越严重，这可能解释了左侧颞叶癫痫患者的临床表现往往比右侧颞叶癫痫患者重。并且左、右颞叶癫痫患者均出现认知能力下降，且以左侧颞叶癫痫更为明显。这些发现为解释偏侧化对颞叶癫痫的影响提供了新的见解，并有助于我们了解颞叶癫痫患者的认知功能障碍。而颞中回则被发现与颞叶癫痫伴惊恐发作有关，在CHANG 等[51]的研究中发现颞叶癫痫伴惊恐发作组与健康对照组和颞叶癫痫无惊恐发作组比较，左侧颞中回的度中心性增加。左侧颞中回涉及多个功能，包括语义处理、句子理解、单词生成、动作观察、复杂声音处理、逻辑推理和动态面部表情识别，之前也有研究表明左侧颞中回与惊恐情绪有关。因此推测左侧颞中回的度中心性增加可能表明恐惧回路的FC 增加，这有助于解释颞叶癫痫伴惊恐发作患者在受到外部环境刺激时的恐慌发作现象。除了对颞叶癫痫病理生理机制的研究，图论分析在致痫灶的定侧中也发挥重要作用。部分耐药性颞叶癫痫需要手术治疗，致痫灶侧化的定位是颞叶癫痫术前评估中的中心问题。AMIRI 等[52]基于图论的分析方法对21名左侧颞叶癫痫患者和14名右侧颞叶癫痫患者的研究发现，在大脑DMN、注意力网络、边缘网络、感觉运动网络和视觉网络中，边缘网络诊断颞叶癫痫偏侧性的准确率最高，研究也说明图论方法有助于颞叶癫痫偏侧性的诊断，这将有助于颞叶癫痫的术前评估。有部分研究围绕其他少见类型癫痫的机制展开讨论。唐文英[53]对23 例ITE 患者的研究发现ITE 组与对照组均具有小世界属性，ITE 组的局部效率及标准化聚类系数减低。病例组节点属性有差异的脑区主要位于DMN、突显网络、皮质-基底节-丘脑-皮质环路及视觉皮层。但研究未发现全局或节点属性与言语智商、操作智商、全量表智商间的相关性，可能是样本中的ITE 由多种类型癫痫转变而来，而不同类型的癫痫其发作机制不同，对智商的影响具有差异性。MA 等[54]人基于图论分析方法对青少年肌阵挛性癫痫（juvenile myoclonic epilepsy, JME）的研究发现患者左侧小脑后叶、右侧颞下回和右侧额上回的节点中心度明显增加，左侧额下回和左侧颞上回节点中心度明显减少，从小脑到大脑区域的有效连接单向增加，从小脑左下半月小叶到右侧额上回的有效连接与疾病严重程度呈负相关。这为了解JME 的脑-小脑神经回路机制提供了新的视角。这些研究仍存在病例数少的问题。

目前基于图论的分析方法对癫痫的相关研究很多，但研究结果不尽相同，这可能与癫痫患者的纳排标准、病例数量、癫痫类型、治疗方案有关。目前大部分研究为横断面研究，未来可对癫痫不伴认知障碍的患者进行纵向研究，严格把控入排标准，对发展为伴认知障碍的患者进行纵向分析，观察患者出现认知障碍前后的脑功能异同。

3 总结和展望

rs-fMRI 已广泛应用于癫痫的研究，检测出患者存在广泛的异常功能脑区，能很好地解释癫痫的一些临床症状；rs-fMRI对癫痫病灶的定位、定侧也有预测价值，这对癫痫的分类、术前评估有重要意义。但目前的相关研究仍存在一些局限性，如纳入病例数少；病例组年龄范围过于广泛，不能排除年龄对脑功能本身的影响；病例组的个体病程、药物治疗方案对脑功能造成影响。未来对于癫痫的研究将围绕扩大病例数、限定年龄范围、与临床问题相结合、结合多种非侵入性影像学技术、缩短MRI 扫描时间、推广rs-fMRI在临床上的应用等方面开展。相信随着科研与技术的发展，rs-fMRI将会更好地服务于临床，为癫痫疾病的早期诊断与治疗提供指导，为深入了解不同癫痫亚型的病理生理机制提供理论基础。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：吴琼提出研究方向，设计研究方案，对稿件的结构及重要内容进行了修改，获得了内蒙古医科大学面上项目的资助；郭佳慧查阅文献，起草并撰写稿件，对本文相关引用文献进行解释及总结；赵鹤、高阳、谢生辉、李波、王少彧、张华鹏、王桠楠获取、分析本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。