肿瘤瘤周的影像组学研究进展

侯娟，刘文亚

0 引言

肿瘤瘤周是指肿瘤实体与健康组织交界区。研究表明，瘤周组织在宏观上表现与正常组织相同，但实际已具有微观的异质性[1]。长期以来，大多数研究都侧重于肿瘤瘤体组织的研究，而随着对肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的研究不断深入，GU 等[2]首次提出肿瘤周围微环境（peritumor microenvironment, PME）的概念，并通过研究证实肝癌的PME 中具有独特的微环境，其参与肿瘤发生和发展的全过程，对肿瘤的诊断和治疗具有重要意义。在许多上皮性癌症的癌旁组织中已经鉴定出遗传、表观遗传和转录组的改变，包括头颈部、结直肠、皮肤、膀胱、肺、前列腺、卵巢和乳腺等[3]。胶质母细胞瘤在完全切除病灶的情况下，90%的复发发生在宏观正常的瘤周脑区[4]。然而，大体形态学正常瘤周组织的异质性在常规术前检查中很难评估。

影像组学是整合了影像学、肿瘤学和机器学习等学科，从医学图像中获取定量信息，将成像特征与临床信息、基因组信息等相结合，并挖掘这些数据特征，将影像学数据与生物学联系起来，在肿瘤的异质性判断和评估上比常规影像显示出更大的潜力，提高了疾病的生存预测[5-8]。既往影像组学的研究专注于原发肿瘤病灶的整体分析，忽略了瘤周组织中也存在构成TME的组织成分。基于既往对肿瘤内部的影像组学研究基础，瘤周影像组学的研究逐渐应用到全身各个系统疾病，大量研究结果表明，瘤周组学模型对肿瘤的诊断和预测也展示出了很好的诊断效能和预测效果，可以作为重要的补充手段，甚至部分研究发现瘤周组学模型较瘤内具有更好的预测价值[9-11]。除此以外，部分研究对瘤周的最佳预测范围进行了更优的对比和选择，这可能会为手术范围的确定提供参考。

本综述对瘤周影像组学在肿瘤的诊断和鉴别诊断、分期和病理分型、肿瘤基因学、疗效及预后预测、肝癌微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）等相关研究进行总结复习，分析其面临的挑战，并展望其未来发展，以期为TME 的研究和精准诊疗提供一定参考。

1 瘤周感兴趣区的分割

关于瘤周感兴趣区（region of interest, ROI）的图像分割方法多为手动分割，部分采用深度学习的自动分割模式。手动分割是手动逐层勾画肿瘤边缘得到肿瘤区域的ROI，再利用软件上的自动膨胀或者扩展功能向外扩展所需的瘤周范围，除去肿瘤内部区域和非目标组织区域（如血管、周围脂肪或扩增到其他器官的区域），即可得到瘤周区域[12-13]。自动分割模式即基于深度学习的卷积神经网络模型，在不使用任何手动标记的情况下捕获瘤周区域特征[14-16]。ZHANG等[17]在一项基于动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）的前列腺癌和良性前列腺增生进行鉴别诊断的研究中，利用双向卷积长短时记忆网络（convolutional long short-term mem-ory, CLSTM）深度学习和影像组学的方法，分别基于解剖的体积膨胀法1.2 倍、1.5 倍，边界像素扩展5、10、15 像素，以及基于肿瘤平均信号强度的±20%、±30%、±40%为停止标准向外生长的方法获得9个不同的瘤周区域，结果发现深度学习较影像组学具有更高的曲线下面积（area under the curve, AUC），且双向CLSTM 结合±20%区域生长的瘤周ROI取得了0.89的平均AUC，优于单独使用瘤内的模型。基于深度学习的方法超越了人类的视觉感知性，能对病灶实现自动分割，且可基于多种分割方法进行建模，进一步筛选最佳模型。

两种分割方法均有利弊，手动分割瘤周区域需要花费人力和时间，并不一定能保证稳定性，而基于深度学习自动分割的方法的精确性还有待进一步探讨。在瘤周扩增标准和范围上，现已报道的大量研究中多以扩增相应直径或体积为主，研究者常根据肿瘤特点和既往研究的手术切缘等确定扩增范围的截断值，部分研究中亦可探讨最佳瘤周范围，给临床提供更多参考。因此，对于瘤周ROI 范围和提取方式是否需要统一的规范和共识以及如何真正使用到临床工作中也是值得我们考虑的。

2 基于瘤周影像组学对肿瘤的诊断和鉴别诊断的研究进展

基于肿瘤内部影像组学模型对肿瘤定性和鉴别诊断的研究已经非常成熟，并取得了很好的诊断效能[18-21]。瘤周影像组学特征对疾病进行诊断和鉴别诊断的研究也逐步应用到全身各个系统。陈小波等[22]通过勾画295 例经病理确诊肺结节的瘤内、瘤周0～3 mm、瘤周0～5 mm 三维容积感兴趣区（volume of interest, VOI），分别提取瘤内、瘤周、瘤内和瘤周总区域的影像组学特征，发现瘤内、瘤周、瘤内与瘤周联合的模型对肺结节均具有良好的预测性（AUC 均大于0.83），其中联合预测模型对肺腺癌和良性结节的鉴别具有最高的诊断效能（AUC 为0.953）。袁媛等[23]探讨了MRI 瘤周影像组学对高级别胶质瘤与脑内单发转移瘤的鉴别价值，瘤周5 mm 和瘤周10 mm的影像组学模型诊断效能高于既往基于瘤内影像组学模型的研究。刘奇峰等[24]分析了110 例腮腺多形性腺瘤和110例腺淋巴瘤的临床和影像数据，发现瘤内+瘤周的影像组学模型诊断效能高于单独瘤内或瘤周，其联合临床独立因素构建列线图后实现了模型的可视化，显示影像组学评分在鉴别腮腺多形性腺瘤和腺淋巴瘤的风险程度上占很大权重，且诊断效能进一步提高，训练集和验证集的AUC 分别为0.965 和0.961。ZHOU 等[25]基于深度学习和影像组学的方法，探讨了DCE-MRI 瘤周区域在乳腺良恶性病变的鉴别价值，发现使用包含近端瘤周组织的最小边界框作为输入比单独使用肿瘤或更大的边界范围具有更高准确性。MA 等[26]在鉴别乏脂血管平滑肌瘤和肾透明细胞癌的研究中将病灶边缘2 mm 范围组学模型定义为微型瘤周模型，并将瘤周模型进一步细化，分别建立肿瘤模型、瘤周模型、肾周模型、脂周模型，对比分析发现实质期的瘤周组学模型鉴别效能高于皮髓质交界期，肾周模型拥有更多有意义的组学特征，诊断效能高于脂周模型，联合瘤内和肾周模型对鉴别两者具有更好的应用前景。

瘤周影像组学在肿瘤诊断及鉴别诊断的大量研究中，分割方式和瘤周范围各异，瘤周组学模型虽具有很好的预测效果，但也不能取代瘤内模型的预测，多数以联合瘤内和瘤周模型具有更好的预测价值，这可能与不同种类的生长特性有关。因此，为探讨最佳预测模型，还需更多研究证实。

3 基于瘤周影像组学预测肿瘤分期和病理分型的研究进展

不同分期和分型的肿瘤表现出不同异质性，既往只能通过依靠手术及病理学作出判断，而影像组学提供了实现术前在体对肿瘤进行非侵入式预测的方法，更好地指导临床选择合适的治疗方案[27]。陈欢等[28]对173 例肺腺癌患者的瘤内和含瘤周5 mm 区域分别构建影像组学模型预测其病理分级，瘤内影像组学模型和含瘤周影像组学模型预测肺腺癌病理分级的准确度在训练集为90.83%和92.61%（P＞0.05），在验证集为90.74%和94.44%（P＞0.05）。MA 等[29]的另一项关于肾透明细胞癌病理分级的研究发现，瘤周2 mm 范围的组学模型具有最好的预测效能，而瘤周-脂肪模型较瘤周-肾实质模型展示了更好的预测效果，分析这可能与恶性肿瘤引起临近脂肪的慢性炎症有关，更好地解释了瘤周区域组学可以反映不同病理分级恶性肿瘤的微观异质性。DUAN 等[11]基于超声影像组学探讨了预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的最佳瘤周范围，进而结合多模态瘤内影像组学及临床特征构建列线图，取得了良好的预测准确性，为个体化精准预测乳腺癌腋窝淋巴结转移提供了可靠的参考。YANG 等[30]在基于双能CT图像预测胃腺癌浆膜浸润的研究中，选择以肿瘤浸润最深的位置从黏膜到浆膜面垂直于胃壁勾画一个矩形ROI，同时纳入浆膜外5 mm 范围内瘤周脂肪组织的影像组学模型构建列线图的诊断性能高于既往单纯瘤内影像组学模型，而该研究中的勾画方式较常规包含肿瘤整体的研究要更方便、省时，且避免了病灶边界不明确带来的误差，但该研究排除了缺乏瘤周脂肪组织的病例，其研究结果可能不是适用于某些恶病质患者。JIN 等[31]以CT 图像上显示的直肠癌瘤内和瘤周区域提取影像组学特征，经筛选最终建立包含10 个瘤周特征和3个瘤内特征的组学模型预测肿瘤沉积，由此说明瘤周区域在直肠周围环境中肿瘤沉积的形成中具有更大异质性。

基于瘤周影像组学在肿瘤的分期和病理分级研究中，研究者们更倾向于探讨不同瘤周范围的预测价值，如能将瘤周组织与结合病理切片等相关信息结合，或许能更好地探讨瘤周组织所包含的病理改变。

4 基于瘤周影像组学对肿瘤基因学的研究进展

基因学可以为肿瘤的诊断、评估和预测提供标志物，助力肿瘤的精准诊疗[32]。影像基因组学将疾病的影像学和基因组学融合起来，实现无创条件下对疾病生物学信息进行定性或定量的预测，有助于提供早期精准个性化治疗[33]。基于多模态乳腺癌瘤内和瘤周的影像组学研究发现，瘤周可以为瘤内区域提供互补信息。在乳腺癌分子亚型的预测中，乳腺X线摄影比MRI 的瘤周影像组学模型预测Luminal A和Luminal B 的AUC 高，而预测HER2 过表达型和TN 的AUC低[34]。WU 等[35]基于自动乳腺全容积超声扫描图像的瘤内和瘤周10 mm 影像组学特征构建影像组学标签，结合超肿瘤大小和淋巴结状态构建综合列线图预测Ki-67 的表达状况，在训练集及验证集中的诊断特异度均达90.9%以上，训练集AUC 达0.905、验证集AUC 达0.882。JIANG 等[36]基于乳腺X摄影和MRI 检查的多模态研究提取瘤周4 mm 的组学特征，同样也得到与上述类似的结果。关于肺癌的表皮生长因子（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变研究，YAMAZAKI 等[37]通过分析478 例原发性肺癌的CT 图像上瘤内及瘤周3 mm 范围的影像组学特征发现，联合瘤内和瘤周的影像组学模型显示提高了预测EGFR 突变的效能。SHANG 等[38]对肺腺癌病灶不同瘤周范围的影像组模型进行比较发现，瘤内和瘤周4 mm 的模型具有最佳诊断效能，其验证集、内部和外部测试集AUC 分别为0.728、0.698、0.653。HOU 等[39]对非小细胞癌肝转移EGFR 突变的预测研究中将原发灶与转移灶的瘤内、瘤周影像组学综合分析，建立多器官联合影像组学特征，实现了最高的诊断效能，验证集和测试集AUC 分别为0.908、0.884，有助于指导转移性NSCLC患者的个体治疗。

肿瘤基因学揭示了肿瘤生长发育的微环境和分子机制，越来越多的证据表明，肿瘤细胞中不同致癌通路激活以及抑癌基因失活抑制了免疫细胞的识别，影响了TME 的组成[40]。上述基于瘤周影像组学的研究中，多以联合瘤内和瘤周模型具有最佳预测效能，以此说明瘤周组织包含了对肿瘤基因学预测的重要信息。

5 基于瘤周影像组学评估肿瘤疗效和预后的研究进展

肿瘤的治疗是一个长期的过程，及时掌握治疗过程中肿瘤的宏观变化和微观反应，以及疗效和相关预后是选择合适治疗方案的重要依据。多数评估治疗疗效的指标都是基于术后病理活检，这无助于术前决策的制订[41]。影像组学的方法通过对海量数据进行特征提取和建模，可实现术前对治疗效果和预后的精准预测，为疾病诊疗决策提供帮助[42-43]。HE等[44]基于CT图像的瘤周和瘤内影像组学作为治疗前预测不同肿瘤类型对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）非典型反应指标的研究发现，预处理影像组学有助于预测不同肿瘤类型对ICI的非典型反应。联合影像组学模型优于单独来自瘤内或瘤周的影像组学模型，这可能为ICI 的非典型反应提供更全面的预测。徐海敏等[45]在一项关于乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NAC）疗效评估的研究中，基于T1WI瘤体、瘤周8 mm 和联合模型预测化疗效果，联合临床、瘤周和瘤体的影像组学模型预测在训练集中AUC 达0.91，由此说明，T1WI瘤周及瘤体影像组学联合临床特征可有效预测NAC治疗乳腺癌效果。YU 等[46]基于Gd-EOB-DTPA 增强MRI的肝胆期图像提取瘤内、瘤周10 mm的影像组学特征，并使用机器学习算法建立临床、瘤内、瘤周及联合影像组学模型预测肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的肿瘤包绕血管（vessels encapsulating tumor clusters, VETC）及患者预后，瘤周影像组学模型的AUC 显著高于瘤内模型（P=0.044），但瘤内或瘤周影像组学模型与联合影像组学模型（P＞0.05）的AUC差异无统计学意义，瘤周组学模型预测VETC（+）和VETC（-）患者的早期复发和无进展生存期有显著差异（P＜0.05），这一研究说明瘤周影像组学模型在术前预测VETC和患者预后中较瘤内模型更优。

瘤周影像组学在评估肿瘤疗效和预后的研究进展中虽取得较好的预测效果，但仍需大量长期随访并纳入总生存分析的研究更好地证实其预测价值。

6 基于瘤周影像组学预测肝癌MVI的研究

研究表明，MVI 与HCC 的侵袭性生物学特征相关，是总体生存期和无病生存期预后不良独立相关的因素，术前了解MVI 有助于对术后复发的高危个体进行分层，从而辅助治疗决策[47-48]。赵华飞等[49]探讨不同ROI 对基于CT 影像组学模型预测HCC 有无MVI 有显著影响，向瘤外扩展3 mm 可能为最佳范围，将肿瘤外一定范围的肝组织包含在ROI 内可能提高模型的预测效能。CHONG 等[50]基于多参数MRI 增强图像，分别选取正常肝组织、50%病灶体积、全病灶体积、扩增5 mm 和10 mm 的瘤周区域分别经逻辑回归和随机森林分类器建立单独和联合的影像组学模型，结果显示单序列建模时全病灶体积+瘤周10 mm+正常肝组织融合模型预测MVI 效能最高，多序列融合建模高于单序列模型的预测效能，使用随机森林结合临床独立预测因子和影像组学评分建立可视化列线图后，实现术前在MVI分层和无复发生存预测中取得了与组织学相当的准确性。XIA等[51]在一项多中心的研究中，常规提取瘤内、瘤周5 mm的影像组学特征之外引入剪影组学特征，包括原始特征数值差值的delta 1特征和剪影图像的delta 2特征，共建立包含融合影像组学特征在内的5个组学模型和结合临床特征的联合模型，结果显示影像组学和联合模型对内部测试集的AUC分别为0.76和0.86，对外测试集的AUC分别为0.72和0.84；联合模型还可对早期无复发生存（P＜0.01）和总生存（P＜0.01）进行分类。

既往研究表明，超过85%的MVI 发生在瘤周区域[46]。瘤周组学研究很好地证实了瘤周组织包含了肝癌MVI 的生物学特性，但是对于瘤周范围的确定还需进一步研究。

7 小结与展望

综上所述，肿瘤周围的区域包含了可以对疾病生物学信息进行补充的有用信息，这对肿瘤病程的评估、治疗方案的选择、预后的预测具有重大意义。瘤周影像组学的研究已逐步应用在全身各个系统，在图像分割、特征提取和模型建立方面都提出了很多新的方法和发现，但多为单中心的回顾性研究。未来研究应多开展前瞻性的多中心研究，利用深度学习算法进一步结合临床特征及基因学等相关学科研究使其更好地指导临床决策，以期为TME 的探索和实现个体化的精准治疗策略提供可靠的无创性依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：刘文亚拟定本综述的写作思路，指导撰写稿件，并对稿件重要内容进行了修改，获得了国家自然科学基金项目资金支持；侯娟起草和撰写稿件，获取、分析并解释本综述的参考文献；全体作者都同意最后的修改稿发表，都同意对本研究的所有方面负责，确保本综述的准确性和诚信。