基于“诸痛痒疮,皆属于心”论治肿瘤相关口疮❋

葛媛莎,王新苗,李 杰△,朱潇雨,倪宝毅

(1.中国中医科学院广安门医院,北京 100053;2.北京中医药大学研究生院,北京 100029;3.黑龙江中医药大学,哈尔滨 150040)

口腔溃疡、口腔黏膜炎是放疗、化疗及靶向治疗等肿瘤治疗方式的常见并发症。研究显示:头颈部肿瘤放疗引起放射性口腔黏膜炎发生率在28%～80%[1],化疗引起的口腔黏膜炎发病率在15%～99%[2],EGFR-TKI等靶向治疗药物可引起约8%～72%的口腔黏膜病变[3-4]。肿瘤治疗继发口腔黏膜炎常导致患者口腔疼痛、溃疡出血、吞咽困难、情绪改变,除影响患者生活质量外,可导致放化疗或靶向治疗终止,影响病本治疗,甚则威胁生命。西医常通过口腔护理、解热镇痛抗炎药、细胞因子、抗生素、维生素等进行治疗,治疗方法及效果有限,且对口疮反复发作尚无良策[5-6]。肿瘤相关口腔溃疡、口腔黏膜炎属于中医“口疮”“口糜”范畴,中医药治疗口疮疗效确切,不仅可有效促进溃疡愈合、减轻疼痛,还可以降低复发率[7]。而中医学多由火邪论治口疮,虽具一定疗效,但对部分缠绵难愈、病情特殊的口疮单从泻火论治疗效不佳,笔者受病机十九条启发,结合临床实践,试从心论治肿瘤治疗相关口疮。

1 “口疮”“诸痛痒疮,皆属于心”溯源探析

本文所论肿瘤相关口疮,临床症见口腔黏膜类圆形溃疡或糜烂成片、红肿热痛,属“疮”之范畴,中国传统医学认为其为“口疮”“口糜”,最早见《素问·气交变大论篇》“岁金不及,炎火乃行……阴厥且格,阳反上行,头脑户痛,延及囟顶发热,上应辰星,丹谷不成,民病口疮,甚则心痛”。

《素问·至真要大论篇》中记载“诸痛痒疮,皆属于心”。对于“痛痒疮”,明代张介宾有云“热盛则疮痛,热微则疮痒”,认为“痛、痒”为“疮”的症状。笔者认为,“痛”“痒”“疮”三者为独立病证,疮乃外科体表疾病,痛、痒为人体自觉症状,正如刘完素于《素问玄机原病式·五运主病》中言“微热则痒,热甚则痛,附近则灼而为疮”[8]。对于“皆属于心”,刘完素于《素问·玄机原病式》中述“诸痛痒疮皆属心火”,认为“心”为“火”之误[8]。笔者认为,似皆属于“心”更为贴切,可从心之生理功能,心之病理状态全面阐释,而不仅限于“心火”,正如唐代王冰之注“心寂则痛微,心躁则痛甚,百端之起,皆自心生”。

2 以“心”论肿瘤相关口疮病因病机

《素问·阴阳应象大论篇》云“心主舌,在窍为舌”。口疮以心论之,原因有三:心为阳脏,五行属火,火毒瘀结,化而为疮;心主神明,若忧思焦躁,神明不定,易生口疮;心主血脉,若血道空虚,口舌失荣,或血道瘀滞,气机不畅,发而为疮。

而肿瘤相关口疮不同于一般口疮单以火邪论,其存在肿瘤病本入络、伤神以及肿瘤治疗药邪偏性、作用各不相同的特殊性,此类特殊性可导致心“为阳脏、主神明、主血脉”的正常生理功用受损,具体如下:

2.1 因病致口疮

2.1.1 神思涣乱则口疮易生 肿瘤患者往往伴随焦虑、抑郁等不良情绪。《类经·藏象》载“心为一身之君主,禀虚灵而涵造化”[9],心主神明在口疮发作中起到重要作用,心神以通明为用,若精神情志失调,或郁或瘀或化火,或耗伤心阳,引起口舌生疮。同时,口疮肿痛日久,亦可反扰心神,使患者烦躁焦虑、寝食难安,久则精衰神减。李奉华等[10]研究发现,复发性口疮患者有较明显的情绪障碍和一系列躯体不适症状,包括焦虑、忧郁、乏力、睡眠障碍、恐惧、易怒等。现代研究也证实,情志失常可通过DNA损伤、免疫功能减退、促进血管生成方面来促使肿瘤的发生发展,从而间接引起口疮的反复发作[11]。

2.1.2 病本入络则口疮难消 肿瘤多为缓慢起病,病程较长,肿瘤晚期癌细胞可通过血行、淋巴、种植等途径转移至全身各处[12]。《圣济总录·瘤》云“瘤之为义,留滞而不去也,气血流行不失其常,则形体和平,无或余赘,及郁结壅塞,则乘虚投隙,瘤所以生”[13]。肿瘤患者常具有“久病入络”的特点,故其相关口疮也具有此特性。《小儿卫生总微论方·唇口病论》记载“风毒湿热,随其虚处所着,博于血气,则生疮疡……”[14],口疮缠绵不愈往往与其在血、在瘀、在络之病机相关。现代研究表明,不同肿瘤治疗方式,可促进机体炎症因子的释放,致使口腔局部微循环血管病变,印证了肿瘤相关口疮之“久病入络、瘀血阻滞”的病机特点[15-16]。

2.2 因治致口疮

2.2.1 药邪偏胜则口疮易出 肿瘤相关口疮与放化疗、靶向药物自身药邪属性密切相关。放射线多被认为燥热毒邪,其性热。而化疗药物的寒热属性则与药物种类有关,如认为吉西他滨药性偏热,环磷酰胺、紫杉醇、长春新碱药性偏寒[17-18]。对于靶向药物,黄金昶、花宝金认为其属燥热之剂。肿瘤治疗药物属热者,刚热之物与心火相击之,则生口疮[17,19],如《证治准绳·杂病》记载“心属君火,是五脏六腑之火主,故诸经之热皆应于心,心脉布舌上,若心火炎上,熏蒸于口,则为口舌生疮”[20]。肿瘤治疗药物偏寒者,阴寒之物外击之,虚火浮越,实寒虚火交攻而破口成疮,有曰“阳虚阴寒则盛,逼迫虚阳上浮,发为口疮”[21]。

2.2.2 毒副显现则口疮易长 肿瘤放化疗及靶向治疗常可引起诸多不良反应,可通过影响心之生理功能而致口疮。如化疗药物伊立替康[22]750、吉西他滨[22]739可引起失眠,庞大承等[23]认为人体通过心神活动对睡眠-觉醒节律产生影响,长期缺乏正常睡眠可扰乱心神,耗伤心之阴血,心血阴虚,虚火上炎,久则口疮易长难消。骨髓抑制是化疗最常见的限制性毒副反应,可引起粒细胞、血小板、红细胞、血红蛋白等[22]96-97下降,尤以红细胞、血小板下降为主的骨髓抑制患者,或化疗引起贫血者,中医认为“心生血”,正如《删补名医方论·卷一》记载“凡生血者,则究之于心”[24],心血空虚,则心之濡养作用失司,口疮亦可生长。

3 以“心”论肿瘤相关口疮治则治法

3.1 清心凉血,滋阴除蒸则常疮速去

对于肿瘤放疗或性热药物治疗所致口疮,治疗核心在心火,如《素问吴注·卷二十二》言“灼于火则烂而疮也,心为火”[25],当清热凉血,移热小肠。若肿瘤性热药物治疗日久,火邪久灼伤阴,或素体阴虚、思虑寐差,致心血亏虚者,当于清热基础上重视滋阴除蒸,如《诸病源候论》言“心脏虚热,开窍于口,而主血脉……脏有客热”[26]。

对于火邪偏盛者,可选用导赤散合泻黄散,李东生[27]应用泻黄散合导赤散联合西药治疗复发性口腔溃疡有效率明显高于对照组,并能减少复发。此外,瞿麦、白茅根、车前子等具有清热利尿之效,临床可配伍,引心火热于小肠中。对于阴虚蒸热者,临证可选用玄参、生地黄、麦冬等滋阴清热、养血润燥之品,蒋岳志等[28]选用补虚降火方治疗复发性口腔溃疡,与对照组比较总有效率等结局指标均优于对照组。此外,银柴胡、地骨皮、胡黄连能除骨蒸,清虚热,国医大师梅国强治疗复发性口腔溃疡善用清骨散,以银柴胡、胡黄连、地骨皮降阴分伏火,使心阴得宁,口疮自除[29]。

3.2 振奋心阳,阴翳得消则顽疮可愈

对使用性质偏寒化疗药物患者,或素体阳气不足,或久病心阳不振者,可致阳虚火浮,所谓“水寒不养龙”[30]。症见阴火口疮,反复发作,病程较长,疼痛不甚,黏膜色偏白、周围不红,身汗出,四肢不温,大便溏泄,舌淡,苔薄白,脉沉弱,应选用补助阳气、振奋心阳、益气伏火之法。

对于心阳不足、阳气虚衰者,可选用附子,其入心、肾、脾经,可补火助阳、散寒止痛,为阴证要药,张馨月等[31]临床善用附子治疗阳虚型、虚寒型复发型口腔溃疡;李娇等[30]总结潜阳封髓丹治疗阳虚热伏所致化疗相关性口腔黏膜炎、复发性口腔溃疡的临床应用,疗效明确。此外,刘步平教授在临床上习用肉桂、白芥子、党参、黄芪等治疗阳虚口疮,以温补阳气,促进溃疡愈合[32]。对于心阳不振、阳气郁遏者,临床常改肉桂为桂枝,以增通心阳之效,其入心、肺、膀胱经,功能温通经脉、助阳化气、平冲降气,《长沙药解》论其“走经络而达荣郁、升清阳之脱陷”[33],谭茂卿等[34]运用桂枝汤治疗复发性口疮,总有效率达92.8%。

3.3 活血化瘀,心络得通则痼疮可除

对于放化疗、靶向治疗日久,口疮缠绵难愈者,症见口疮刺痛,痛有定处,黏膜瘀斑紫黯,女性患者月经色暗有血块,舌暗红或紫黯,脉弦,当重视其病入血络之机,加用活血化瘀之药,正如《素问·五脏生成篇》言“诸血者皆属于心”,心络得通则口络瘀滞自除,口疮见消。

国医大师张磊倡导以瘀血论治顽固性口腔溃疡,提出从气滞血瘀、痰瘀互结、瘀热内结、湿热瘀阻、阴虚血瘀五证施治,疏通心及口疮局部血络,临床可选活血散瘀汤[35]。此外,临证应重视肿瘤病本之“癥瘕积聚”,可配伍莪术破血行气,既可着眼于肿瘤癌毒以消积止痛,又能针对心络、口舌脉络以疏利瘀滞。现代研究发现,莪术醇具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤等广泛的生物活性[36]。对于疼痛重甚,口难张开,甚则影响饮食、语言者,可加延胡索、细辛、香附、郁金活血止痛。在血药之用上,临证注重调气和血并用,认为心气的推动是血液循环的基本动力,应用黄芪、党参补气,配以少量活血药,以达调气以活血、补气以行血之效[37]。

3.4 宁心定志,神明得安则口疮难起

正如《灵枢·邪客》云“心者,五脏六腑之大主也,精神之所舍也”。调心神,则五脏六腑大主得安,故对于精神紧张、焦虑或抑郁甚则寐差患者[38-39],临床治疗化疗、靶向治疗继发口疮之时当重视宁心、护心之法。

其用意有二:①虽为治疗口腔黏膜损伤,心脏毒性是化疗及靶向药物治疗的严重不良反应[22]116-117,外科亦有邪毒内陷“走黄”之说[40],临床常用麦冬、五味子、丹参、五灵脂、生蒲黄,养血活血护心。②心主神明,患者对于肿瘤疾病、放化靶向治疗的焦虑恐惧,往往因心神不宁所致[41],而失眠患者,常因心血亏虚、心神不荣所致[42],临床常加宁心护神之药,临证常用合欢皮、百合、夜交藤、酸枣仁、远志安神调志;应用煅龙骨、煅牡蛎、煅磁石、珍珠母重镇安神;应用桂枝、甘草、龙骨、牡蛎补阳宁心;应用归脾汤养血宁心。此外,在药物治疗之余,应当积极引入心理干预[43],在诊病之时,予以患者积极正面的言语诱导、正向的心理暗示,只有注重对心神的调、养、安,才能阻断病情的反复发展,甚至对于肿瘤的治疗有积极意义[44]。

4 典型病例

患者,男,39岁,2020年9月23日初诊。主诉:胃肠道间质瘤靶向治疗后间断口腔溃疡5年。现病史:患者胃肠道间质瘤复发术后5年,术后规律口服索坦,后口腔溃疡反复发作,发作时偶自行口服清热解毒中成药治疗,效欠佳。刻下:患者口腔多发溃疡,如粟米大小,黏膜红肿胀痛,创面凹陷淡红裸露,口干欲饮,严重时难以进食。后颈部一2 cm大小红肿疮疡,渗出红白脓液,量少质稀。纳眠可,二便调。舌瘦红,苔少,脉细数。辨证:心阴不足,虚火上炎。治宜滋阴养心,佐以清散郁热。处方:百合15 g,生地黄15 g,玄参15 g,白茅根20 g,淡竹叶15 g,枳壳10 g,怀牛膝15 g,凌霄花15 g,藤梨根15 g,合欢皮15 g,赤芍15 g,生麦芽30 g,鸡内金15 g,甘草6 g,连翘10 g,浮小麦30 g,白鲜皮15 g,蒲公英15 g,白花蛇舌草15 g。28剂,水煎,日1剂,上下午分服。

2020年12月15日复诊,患者自诉服药7天后口腔溃疡完全愈合,服药1月期间未再发生口腔溃疡,遂自服原方至今。后继用原方加减调理,随访2月口腔溃疡未复发。

按:患者胃肠道间质瘤复发术后5年,规律口服索坦治疗,此后口腔溃疡反复发作。索坦,即舒尼替尼,为燥热性烈之品,长期口服耗伤心阴,阴虚虚火上炎,灼烧口唇黏膜,故见口腔多发溃疡,红肿胀痛,口干引饮。方用百合地黄汤加味以滋阴养心,方中百合、生地黄、玄参滋阴清热,且百合亦有宁心安神之效,连翘可清心经火热,白茅根、淡竹叶引热自小便出,牛膝引虚火下行,浮小麦可治阴虚发热、除骨蒸劳热,此外,久病入络,赤芍、凌霄花配合枳壳,可活血行气、凉血化瘀,配合生麦芽、鸡内金、甘草、白花蛇舌草及藤梨根健脾抗癌,辅以白鲜皮、蒲公英清热解毒治项背疮疡,故阴虚得润,燥热可休,疮疡自敛。

5 结语

肿瘤相关口疮目前尚无明确定义,其有别于一般口疮,除体质、外邪因素,需重视其癌毒之本及其可由肿瘤治疗方式、治疗毒副作用等引起的特殊性,现代医学对其治疗尚无有效方法,中医学常从心脾积热论治,本文受病机十九条启发,试从“心为阳脏”“心主神明”“心主血脉”论述肿瘤相关口疮病因病机,并不囿于泻火之法,创新性地提出了清心滋阴治常疮,振奋心阳治顽疮,活血化瘀治痼疮,宁心定志安神敛疮四大维度从“心”论治之法,以解除心之病理状态,重新恢复心之正常生理功用,从而帮助肿瘤相关口疮愈合,以期开拓本病论治思路,并能丰富病机十九条临床应用,供同道参验。