益气化聚方与硫辛酸治疗2型糖尿病的血糖、代谢及神经病变分析

束佳源 王之莹 王燕燕 贺晓立 李昀昊 郭珂珂 苏叶昀 朱天弋 郑 敏

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院内分泌科,上海,200083)

2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2,T2DM)的特点是胰岛素分泌不足或身体无法有效利用胰岛素,导致血糖持续上升,具有高发病率和无法治愈性[1-3]。1980—2013年,中国的T2DM患病率从0.67%升至10.4%,成为危害人类健康的主要疾病之一[4]。长期患有T2DM的患者大血管、微血管和神经容易发生病变,威胁到心脏、肾脏、眼睛等器官,影响患者的生命健康[5-7]。T2DM的治疗方案主要包括教育、医学营养、运动、药物和血糖监测,可以改善糖脂代谢异常,稳定血糖水平[8]。然而,近90%的T2DM患者会出现周围神经病变,特别是当病程较长且血糖控制不佳时,周围神经病变的发生率会显著升高[9]。周围神经病变与T2DM患者的心脏、肺部等器官病变紧密相关,也是加速T2DM患者死亡的主要因素之一[10]。胰岛素抵抗是导致T2DM发病及发展的根本原因,改善胰岛素抵抗和稳定胰岛B细胞功能是治疗T2DM、改善糖脂代谢水平、降低周围神经病变发生率的关键[11]。硫辛酸是临床治疗T2DM周围神经病变的常用药物,但有极少的患者在使用硫辛酸后出现血小板功能异常导致出血的风险[12]。益气化聚方已被证实能够降低代谢综合征肥胖高危人群肥胖和胰岛素抵抗程度,减轻动脉粥样硬化的危险性[13]。本研究观察益气化聚方联合硫辛酸对T2DM患者的血糖、代谢指标及周围神经病变的影响,为中医药治疗T2DM提供新的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月至2022年12月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院收治的T2DM患者120例作为研究对象,按照随机数字表法随机分为对照组和观察组,每组60例。对照组中男30例,女30例,年龄44～73岁,平均年龄(53.35±13.92)岁,病程2～9年,平均病程(6.42±3.21)年;观察组中男35例,女25例,年龄45～71岁,平均年龄(52.40±14.20)岁,病程2～8年,平均病程(5.66±2.97)年。2组患者一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。所有患者入组前均签署知情同意书,且经上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院医学伦理委员会批准(伦理审批号：2020-129)。

表1 2组患者基线资料比较[例(%)]

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》的规定[14],随机血糖>11.1 mmol/L,空腹血糖>7.0 mmol/l,糖耐量试验>11.1 mmol/L。满足以上其中一条即可确诊为T2DM。

1.2.2 中医诊断与辨证标准 参考2007年中华中医药学会颁布的《糖尿病中医防治指南》[15],中医诊断分型：1)气阴两虚证。主症包括口干咽燥,体力疲惫。次症有多食易饥,口渴喜饮,气短懒言,五心烦热,心悸失眠,溲赤便秘。舌苔薄或花剥,脉象细数无力或细而弦。此外,患者可能出现胸院腹胀,或食后饱满,头身困重的情况。形体肥胖,心胸烦闷,四肢倦怠,小便黄赤,大便不爽。舌红苔黄腻,脉滑而数。2)阴虚热盛证。主症包括口干咽燥,心中燥热。次症有渴喜冷饮,多食易饥,溲赤便秘,面红目赤,心悸失眠。舌苔黄,脉象细滑数,或细弦数。具备主症2项或2项以上,次症1项以上,且舌脉符合者诊断为T2DM。

1.3 纳入标准 1)满足中西医诊断标准,属于T2DM患者;2)年龄>18岁;3)有明显的虚证、瘀证和血瘀证的特征;4)签署知情同意书。

1.4 排除标准 1)1型糖尿病、妊娠糖尿病患者;2)有其他神经系统病变的患者;3)患有严重的肝、肾、内分泌及其他原发性病变的患者;3)病史资料记录存在不完整的患者。

1.5 脱落与剔除标准 脱落标准：1)患者因个人原因未能完成整个疗程,如自行停药、转院等;2)患者在治疗过程中出现严重的不良反应或并发症,需要停止治疗;3)患者在治疗过程中失访或死亡。剔除标准：1)患者不符合入选标准,如年龄、性别、病情严重程度等方面不符合要求;2)患者在治疗过程中违反了方案规定,如同时使用了禁止的药物或改变了治疗方案;3)患者的基础数据不全或记录不准确,无法进行数据分析。

1.6 治疗方法 2组患者给予胰岛素和(或)药物以控制血糖。此外,根据患者的需要,辅助降压、调脂、抗血小板聚集和其他治疗。在研究过程中,对所有患者进行了T2DM健康教育,提供了饮食和锻炼指导,维持原方案治疗,近期未更换方案。对照组给予患者硫辛酸注射液(德国史达德大药厂,生产批号：H20110104)静脉滴注治疗,以硫辛酸600 mg/次,配入250 mL的0.9%生理盐水,1次/d,共治疗7 d。后给予硫辛酸片(山东齐都药业有限公司,生产批号：CTR20211632)口服治疗14 d。观察组患者在基础治疗基础上给予益气化聚方,益气化聚方包括黄芪15 g、蒲黄9 g、黄连3 g、泽泻6 g、茵陈15 g,将以上药物放入容器,用纯净水或自来水淹没,在其浸泡0.5 h。大火烧开,水沸腾后调小火,煎煮15～20 min即可,每日1剂,早、晚各服1次,共治疗21 d。

1.7 观察指标

1.7.1 血糖、代谢指标、胰岛素抵抗水平 所有研究对象需禁食10 h,取外周静脉血,收集于真空采血管中,静置2 h后,以3 000 r/min,离心半径7.5 cm,离心10 min,取上层血清,分别测定胰岛素水平,计算胰岛素抵抗指数(Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance,HOMA-IR),胰岛素水平采用电化学发光法,仪器采购自罗氏诊断产品(上海)有限公司,型号：cobase801。采用配套试剂盒;血脂相关指标：总胆固醇(Total Cholesterol,TC),三酰甘油(Triacylglycerol,TG),高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C),低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)试剂盒购自美国赛默飞有限公司,贝克曼AU5800全自动生化分析仪购自贝克曼库尔特实验系统(苏州)有限公司;血糖：空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2-hour Postprandial Blood Glucose,2 h PG),仪器为贝克曼库尔特实验系统(苏州)有限公司产品,采用配套试剂,按说明书操作。

1.7.2 周围神经病变 治疗前、治疗21 d结束后,采用表面肌电图设备(美国Natus公司,型号：keypoint 9033A)检查2组患者正中神经和腓总神经的总神经运动神经传导速度(Total Motor Nerve Conduction Velocity,MNCV)及感觉神经传导速度(Sensory Nerve Conduction Velocity,SNCV)评分。

1.7.3 不良反应 观察并记录2组治疗期间不良反应发生情况,包括：血小板功能异常、脸色苍白、意识混乱、复视症状。

1.8 疗效判定标准 依据《中药新药临床研究指导原则》[16]疗效判定标准,显效：四肢麻木刺痛症状完全消失或显著改善,深浅感觉和膝腱反射恢复正常,神经传导速度较前增加5 m/s以上。有效：四肢麻木刺痛症状有所改善,深浅反射和膝腱反射有所提高,神经传导速度较前增加3～5 m/s。无效：四肢麻木刺痛症状没有改善或反而加重,深浅反射和膝腱反射无改善或降低,神经传导速度较前增加不足3 m/s。总有效率=显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 观察组患者总有效率显著高于对照组患者(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较

2.2 2组患者血糖变化情况比较 经过治疗,2组患者的FBG和2 h PG水平均显示出显著的降低。然而,观察组的FBG和2 h PG水平相较于对照组降低更为显著,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血糖变化情况比较

2.3 2组患者代谢指标水平变化情况比较 经过治疗,观察组组患者的TG、TC、LDL-C水平均表现出显著的降低,且观察组的改善情况相较于对照组更为显著,差异有统计学意义(P<0.05)。此外,治疗后,观察组患者的HDL-C水平相较于治疗前均有所升高,然而,观察组的升高程度显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血脂水平变化情况比较

2.4 2组患者周围神经病变比较 治疗后,2组患者的正中神经和腓总神经的MNCV及SNCV评分均显示出显著的升高,且观察组的正中神经和腓总神经的MNCV及SNCV评分高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后围神经病变比较

2.5 2组患者胰岛素抵抗情况 与治疗前比较,治疗后2组患者的HOMA-IR降低,且观察组低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者胰岛素抵抗比较

2.6 2组患者不良反应比较 观察组治疗期间出现2例血小板功能异常、1例脸色苍白,对照组治疗期间出现2例血小板功能异常、2例脸色苍白,2组治疗后不良反应发生情况差异无统计学意义(χ2=0.000,P=1.000)。

3 讨论

科学的T2DM治疗方法应该是全面的,涵盖血糖、血压、血脂和体质量的调控,此外需辅予抗血小板治疗。为了有效地控制血糖,患者需要采取措施来改善生活方式,如控制饮食、增加运动、减轻压力等。此外,根据患者的具体情况,可以合理地选择降糖药物,如口服降糖药或胰岛素[17]。硫辛酸已被证实是一种强大的抗氧化剂,无论是在水溶性环境还是油溶性环境中,其能直接或间接地增强2型糖尿病患者体内维生素C和维生素E的活性,进而有效减轻T2DM患者的周围神经病变程度[18]。但胡涛和韩璐[19]指出,单用硫辛酸治疗T2DM的疗效欠佳,且在临床治疗过程中,若使用注射液静脉滴注,其速度需要严格控制,部分患者易出现头胀、呼吸困难等不良反应,严重影响临床治疗效果。故如何在常规治疗T2DM的基础上加用其他药物治疗已成为近年来临床研究T2DM的热点问题之一。

现如今多数学者认为,T2DM是本虚标实之证,其中与脾胃虚损关系最为密切;标实包括致病因素痰、血瘀和毒素。T2DM患者合并代谢综合征主要表现为疲劳、口干、视物模糊、四肢乏力麻木以及多项代谢指标异常等症状,其中利尿、消瘦、多食易饥等症状的频率相对较低。传统的“三消”辨证已不足以涵盖T2DM合并代谢综合征的病机,而出现频率较高的症状则集中体现了气血津液代谢失常的现象,证实了从气血津液辨证入手进行治疗的科学性[20]。传统中医认阴虚和燥热偏胜是T2DM的主要病机,因此气虚血瘀证、阳虚水泛证的说法被现代学者所广泛接受。近年来,中药治疗T2DM的研究已经取得了很大的进步,且疗效确切[21]。

T2DM是一种复合性疾病,其中包含着虚实2种证候[22]。因此,我们提出了一种新的治疗策略,即采用散法,结合攻补,进而达到改善病症的目的,这种新的策略已经被广泛应用于临床,获得了显著的效果。黄芪、黄连、蒲黄、茵陈、泽泻这5种药物被称为益气化聚,它们的作用各不相同：黄芪味甘性温,能够推动中焦枢机,促进气化,从而达到消肿止痛、排毒抗菌的效果,此外,它也具备增强机体免疫力、降低血脂、抗炎症的功效,为本方之君药;蒲黄味甘性平,既可调节血液循环,又可调节血液,近现代的临床实践表明,它也具备抗炎症的功效,为臣药;黄连味苦性寒,功在清热泻火,此外,黄连含多种活性成分,也具有抗菌,消炎作用[23-25]。泽泻性味甘寒,可以帮助排出体内的毒素,并且可以促进身体的气化;茵陈可以帮助缓解炎症,并且可以促进身体的健康。本研究发现,将益气化聚方与硫辛酸相配伍,可以增强人体的免疫力,并且具有清除体内湿热的作用。这一发现比单独使用一种药物进行治疗T2DM更为有效。研究表明,联合使用益气化聚方和硫辛酸治疗T2DM可以显著改善患者的线粒体氧化应激状态,减轻神经组织的脂质氧化,有效控制血糖水平,从而有效预防由高血糖引起的神经系统损伤。

本研究结果表明,2组患者治疗后FPG、2 h PG水平显著下降,且观察组低于对照组,表明益气化聚方联合硫辛酸治疗能够有效降低血糖水平。分析其主要原因是硫辛酸具有强大的抗糖化作用,可维持患者体内血糖水平保持稳定的状态;同时益气化聚方方中黄芪甘温,具有降血糖、减少糖尿病并发症的作用。近年来,已证实血脂升高也是诱发糖尿病的原因之一,本研究也对2组患者用药前后的血脂变化水平进行了监测,结果表明,治疗后,观察组患者的TG、TC、HDL-C、LDL-C与治疗前相比明显改善,表明益气化聚方联合硫辛酸治疗能够改善血脂的水平。分析其原因在于益气化聚方中的中药成分能够改善微循环,增强血管壁的通透性,有助于减少脂质在血管壁的沉积,同时硫辛酸作为一种抗氧化剂,可以保护细胞膜免受氧化损伤,防止脂质过氧化,从而维持血脂的正常水平。对于糖尿病患者具有很好的辅助治疗作用。HOMA-IR水平与糖尿病存在协同作用,本研究对治疗前后的胰岛素抵抗情况进行了观察,结果表明,治疗后,2组患者的HOMA-IR与治疗前相比降低,原因是硫辛酸可以促进胰岛素介导葡萄糖的重新分配,降低血糖,同时可以促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用,硫辛酸有助于提高胰岛素敏感性,并且还可以提供针对新陈代谢综合征的预防作用,例如高血压,胆固醇和肥胖等。而益气化聚方中诸药合用,共奏健脾益气、祛湿化浊之功效,上下调通,可有效改善胰岛素抵抗。

由于T2DM患者血糖的增高,会累及周围神经,造成周围神经功能障碍。本研究表明,治疗后,2组患者正中神经、腓总神经的MNCV及SNCV与治疗前相比升高,且观察组高于对照组,说明益气化聚方联合硫辛酸治疗可改善患者的神经功能。主要原因在于硫辛酸为强抗氧化剂,可清除神经细胞内的氧自由基,利于修复神经功能。此外,硫辛酸是一种B族维生素,可以阻止蛋白质的糖基化作用,抑制醛糖还原酶的活性,阻止葡萄糖或半乳糖转化成山梨醇,从而改善T2DM引发的周围神经病变[26]。此外,硫辛酸还可抑制上游途径中的氧化物生成,促进神经髓鞘的修复,加快轴突再生,使T2DM患者受损神经得以有效修复,加快症状缓解,改善神经传导速度。另一方面是益气化聚方能够诱导神经组织自身积极修复与神经功能重建,与硫辛酸联合使用可经协同机制充分发挥各自作用,使疗效叠加,获得更高的整体效应[27]。最后,2组治疗后不良反应发生情况比较差异无统计学意义。证实益气化聚方联合硫辛酸对T2DM相较单药治疗不良反应少且轻微,可确保治疗顺利完成。然而,由于本研究的实验设计没有采用盲法,因此可能会受到主观因素的影响,如患者的症状描述和医生的诊断印象等,从而影响结果的准确性和客观性。本研究设计中没有设立安慰剂对照组,因此无法排除安慰剂效应对实验结果的影响。此外,本研究的样本量相对较小,治疗观察时间短,可能不足以代表全部2型糖尿病患者,无法充分反映益气化聚方联合硫辛酸对2型糖尿病患者疗效的普遍性和适用性以及长期疗效和安全性。

尽管存在以上缺陷,本研究仍然可以提供一些有益的信息。例如,本研究表明益气化聚方联合硫辛酸对2型糖尿病患者的血糖控制和周围神经病变的改善具有一定的疗效,且能够改善患者的代谢指标。但是,为了更加准确地评估这种治疗方案的效果和安全性,需要进行更加严谨的实验设计和长期的观察研究。

综上所述,益气化聚方联合硫辛酸治疗T2DM可更明显改善周围神经病变,降低血糖,控制血脂,且安全性良好,值得推广。

利益冲突声明：无。