单味中药调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用研究进展

俞鹏飞，薛凯元，林立，杨婧雯，袁锐，王姗姗，杨素清

1 黑龙江中医药大学研究生院，哈尔滨 150006；2 黑龙江中医药大学附属第一医院皮肤科

银屑病是一种受免疫细胞介导的慢性炎症性皮肤疾病，常见皮损处出现红斑、丘疹且表面附着白色鳞屑，疾病缠绵不断，难以彻底根治［1］。银屑病不仅存在皮肤损害，还可以合并心血管疾病、糖尿病、慢性肾病等，严重影响患者的身心健康［2］。研究显示，有6条重要的信号通路参与银屑病的发生发展，即Janus酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子（STAT）信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路、NF-κB信号通路、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路、Notch信号通路［3］。研究显示，银屑病皮损处PI3K活性物质比正常表皮多出6 ～ 7倍，角质形成细胞中PI3K和Akt表达均高于正常表皮细胞［4］。PI3K/Akt信号通路参与了银屑病皮肤表面角质细胞的过度增殖，是治疗银屑病的关键通路，抑制该通路激活可通过改变下游信号因子表达，最终降低皮损处各类炎症因子的表达［5］。中医学称银屑病为“白疕”，往往采用内治与外治相结合的方法进行治疗，单味中药常常具有多种有效成分，可通过调节PI3K/Akt信号通路，减缓皮损处角质细胞增殖分化的速度，从而减轻皮肤过度氧化及炎症反应。本文总结通过调控PI3K/Akt信号通路治疗银屑病的单味中药，为中药治疗银屑病提供一定参考。

1 葛根调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

葛根属豆科葛属植物，以干燥根入药，其性平味甘，有发表解肌、升阳透疹之功，可用于治疗麻疹、银屑病等。PI3K/Akt/mTOR信号通路中的mTORC1表达与细胞增殖有关，而葛根的主要活性成分葛根素可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路磷酸化，减少人永生化角质形成细胞HaCaT生成，从而减轻银屑病皮损处红斑、鳞屑等皮损症状［6］。研究显示，随着Akt与mTORC1活性底物核糖体S6蛋白激酶1（S6K1）、4E结合蛋白1（4EBP1）的磷酸化，白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）和血管内皮生长因子（VEGF）等影响银屑病病情的炎症反应相关因子表达均升高［7］。而葛根素可以通过抑制整个PI3K/Akt信号通路，而降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症因子水平，使皮损炎症反应降低［8］。

2 苦参调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

苦参属豆科槐属植物，以干燥根入药，其性寒味苦，有清热燥湿、杀虫止痒之功，可用于治疗湿疹、银屑病等。银屑病主要表现为T淋巴细胞的异常增殖、分化，PI3K/Akt信号通路能诱导辅助T淋巴细胞17（Th17）分化，在免疫调控中具有关键作用［9］。苦参的主要成分苦参碱能通过减少下游mTOR表达，从而减轻皮损处的炎症反应，其对PI3K/Akt信号通路磷酸化水平的影响更为显著［10］。银屑病皮肤表面基底潮红、皮屑脱落均与炎症因子TNF-α和白细胞介素1α（IL-1α）有关，苦参碱可以通过调控PI3K/Akt信号通路，降低TNF-α、IL-1α表达，从而减轻银屑病病情［11］。研究显示，苦参碱能降低Caspase-3和Bax蛋白表达，从而调节mTOR、TNF-α相关炎症信号通路，同时能降低银屑病患者外周血IL-1β、IL-6等细胞因子水平，提高抗炎细胞因子白细胞介素10（IL-10）表达，这可能是苦参碱治疗银屑病的机制之一［12］。以苦参为主要成分的湿毒清胶囊在临床中用于治疗各种皮肤相关疾病，此外苦参外用涂擦也可在皮肤相关疾病的治疗中发挥作用。

3 黄芪调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

黄芪属豆科黄芪属植物，其性微温味甘，有托毒排脓、敛疮生肌的功效，可用于治疗心脑血管、皮肤相关疾病。研究发现，黄芪的主要成分黄芪多糖能通过调控PI3K/Akt信号通路，降低炎症因子的转录进程，从而减轻银屑病皮损处的炎症反应［13］。NF-κB是Akt磷酸化后的下游产物，能调控炎症反应，银屑病患者皮损处NF-κB p65磷酸化水平升高，导致细胞增殖与凋亡之间的平衡失衡，最终使角质细胞异常增殖。研究表明，黄芪多糖可以通过调控PI3K/Akt信号通路，减少NF-κB过度活化及白细胞介素23（IL-23）、TNF-α、IL-6等炎症因子表达，从而减轻银屑病皮损处的炎症反应［14］。黄芪注射液联合维胺酯可通过改善微循环，减轻银屑病患者的点状出血症状，在银屑病的治疗中发挥作用。

4 赤芍调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

赤芍属毛茛科植物，常以干燥根入药，其性平味苦，有清热凉血、散瘀止痛之功，可用于治疗冠心病、银屑病等。研究显示，银屑病皮损处角质细胞过度增殖和浸润均存在T淋巴细胞的参与，PI3K/Akt信号通路可通过调节蛋白激酶S6K1、S6K2而影响Th17细胞分化，而免疫应答的关键因子白细胞介素2（IL-2）可抑制角质形成细胞凋亡，参与其过度增殖而损害皮肤［15］。干扰素γ（IFN-γ）在固有免疫中发挥作用，同样能够诱导角质形成细胞中的角质蛋白17表达，导致角质细胞过度增殖。赤芍的主要活性成分是芍药总苷，对PI3K/Akt信号通路的下游因子调节转录因子叉头框蛋白p3（Foxp3）具有调控作用，从而影响调节性T淋巴细胞（Treg）的增殖和分化。芍药总苷能够调节银屑病皮损处树突状细胞、内皮细胞分泌IL-6，从而提高Foxp3表达，平衡T淋巴细胞与Th17的水平，最终减轻炎症反应［16］。研究显示，银屑病患者外周血IL-6、IL-2以及IFN-γ水平均升高，而芍药总苷能有效降低银屑病细胞HaCaT模型中的上述炎症因子表达［17］。白芍总苷胶囊可用于风湿性关节炎的治疗，其有效成分为芍药苷类，其优良的免疫改善功能可能为银屑病治疗提供一种选择。

5 蛇床子调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

蛇床子属于伞形科蛇床属植物，其性平味苦，有燥湿祛风、杀虫止痒的作用，常用于治疗湿疹、银屑病等。研究发现，蛇床子的主要活性成分蛇床子素可以使银屑病细胞HaCaT模型白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素13（IL-13）表达升高及IL-6表达降低，并通过改变PI3K/Akt信号通路磷酸化，影响下游NF-κB表达，最终减少银屑病皮损处组织的炎症因子表达［18］。研究显示，去乙酰化酶沉默信息调节因子1（SIRT1）通过参与NF-κB p65亚基的去乙酰化，抑制SIRT1入核转录生成TNF-α，而银屑病皮损组织SIRT1表达较皮损周围正常皮肤降低，因此炎症反应升高［19］。蛇床子素能提高皮肤组织中的SIRT1表达，进而抑制PI3K/Akt/NF-kB信号通路生成IL-6，并促进IL-4、IL-13等抗炎细胞因子生成，从而减轻红斑、鳞屑等银屑病症状［20］。目前，关于蛇床子治疗银屑病的报道多为外用，如蛇床子素贴等，其不良反应小，但治疗效果明显，在临床中广泛使用。

6 川芎调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

川芎为伞形科藁本属植物，以干燥根茎入药，其性温味辛，有活血行气、祛风止痛的功效，常用于治疗经闭痛经、银屑病等疾病。研究发现，川芎的主要活性成分川芎嗪可以通过干扰PI3K/Akt信号通路，有效降低银屑病皮损组织TNF-α、VEGF、白细胞介素17（IL-17）等细胞因子表达，从而减轻银屑病患者的氧化和炎症反应［21］。此外，TNF受体相关因子6（TRAF6）是一种泛素E3连接酶，上皮角质形成细胞中的TRAF6参与了IL-17介导的银屑病发病过程，而川芎嗪可以通过抑制IL-17/TRAF6通路，减缓银屑病进展［22］。目前，临床中最常使用的丹参川芎嗪注射液主要成分为川芎嗪、丹参素，具有凉血消痈的作用，对于减轻银屑病患者的炎症反应、改善其微血管循环具有重要作用。

7 丹参调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

丹参为唇形科鼠尾草属植物，以干燥根茎入药，其性微寒味苦，有活血祛瘀、凉血消痈的功效，常用于治疗冠心病、银屑病等疾病。研究发现，丹参的主要活性成分丹酚酸A可以通过抑制PI3K/Akt信号通路，降低细胞TNF、IL-6和环氧化酶2（COX2）表达，并可以有效清除自由基，在银屑病的治疗中具有重要作用［23］。PTEN蛋白是一种磷酸酶，在细胞增殖分化、mRNA翻译等方面具有重要作用。有研究利用PTEN具有脂质磷酸酶这一特性，将其作用于PI3K下游靶点PIP3，结果显示能负性调控PI3K/Akt信号通路，减少角质细胞形成，从而减轻银屑病的炎症反应［24］。研究表明，丹酚酸A可以抑制PTENPI3K/Akt信号通路中的Akt下游靶蛋白mTOR表达，并激活靶蛋白Foxo3，通过调控细胞生长周期来减轻银屑病的皮损表现［25］。目前，临床上多采用丹参川芎嗪注射液和丹酚酸A含量更突出的复方丹参注射液治疗银屑病，不论口服外用，丹参在银屑病的治疗中均具有较好疗效。

8 紫草调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

紫草为紫草科拟紫草属植物，其性寒味苦，有清热凉血、解毒透疹的功效，常用于治疗皮肤相关疾病。研究显示，紫草的主要活性成分紫草素可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进CD4+T淋巴细胞向适应性调节性T淋巴细胞（Treg）分化，从而分泌更多的抗炎细胞因子，如IL-10、转化生长因子β1（TGF-β1），最终减轻银屑病的炎症反应［26］。Treg与银屑病的发病密不可分，其功能及数量的改变可引发各类炎症性疾病、自身免疫性疾病，临床上可通过Treg细胞来影响效应T淋巴细胞的功能，最终影响银屑病发生与发展［27］。研究显示，紫草素可提高银屑病小鼠模型皮损组织中的Foxp3 mRNA表达，并抑制效应T淋巴细胞以及PI3K/Akt信号通路的炎症因子IL-6、IL-17表达，从而发挥免疫调节作用［28］。目前，临床上多采用外用涂擦的方式使用紫草膏治疗银屑病，能够减轻炎症反应，改善患者皮损处瘙痒、干燥等症状，效果较好。

9 黄芩调控PI3K/Akt信号通路对银屑病的治疗作用

黄芩为唇形科黄芩属植物，其性寒味苦，有清热燥湿、泻火解毒等多种功效，多用于治疗痈肿疮毒、银屑病等疾病。研究发现，黄芩的主要活性成分黄芩素可抑制PI3K/Akt信号通路，减少银屑病皮损组织中的炎症因子IL-17、IL-23、TNF-α表达，并可以影响下游调节因子缺氧诱导因子1α（HIF-1α）表达、提高抗炎因子TGF-β1表达，抑制皮损组织血管生成，从而发挥治疗银屑病的作用［29-30］。初始CD4+T淋巴细胞可以分化出Th17细胞亚群，Th17细胞可诱导上皮细胞产生大量趋化因子，从而促进炎症反应。而黄芩素可以通过阻断PI3K磷酸化，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路下游因子Akt的活性，从而影响Th17表达，进一步减少其分泌炎性因子IL-17［31］。目前，黄芩因其清热解毒凉血效果好，常采用外用涂擦，代表用药清银膏能有效减小银屑病皮损的面积并淡化红斑颜色，且停药后不易反复，有较好疗效。

综上所述，葛根的主要活性成分葛根素、苦参的主要成分苦参碱、黄芪的主要成分黄芪多糖、赤芍的主要活性成分芍药总苷、蛇床子的主要活性成分蛇床子素、川芎的主要活性成分川芎嗪、丹参的主要活性成分丹酚酸A、紫草的主要活性成分紫草素、黄芩的主要活性成分黄芩素均能通过调控PI3K/Akt信号通路或其下游相关因子表达，使多种机制相互协同，从而减少炎症因子产生，达到改善银屑病皮损症状的目的。但目前关于中药及其活性成分治疗银屑病的研究大多以细胞、动物为研究对象，在临床中的治疗机制研究比较少；而且治疗银屑病的口服或外用制剂多为中药组方，单味中药在中药组方中更多的相互作用机制尚不明确，需要进一步探索。