血清生物标志物在急性主动脉夹层诊断中的应用研究进展

张石龙，郭秋哲，张顺利，陈永昆，廖陆枭，王小啟

1 海南医学院第二附属院心血管外科，海口 570311；2 云南省阜外心血管病医院心外科

主动脉夹层（AD）是由于主动脉内膜撕裂，使血液沿着撕裂口流入主动脉壁中层，导致真、假两个血管腔形成［1］。急性主动脉夹层（AAD）临床表现多变、发病急骤，导致其诊断异常困难，而患者每延迟诊断和治疗1 h，其死亡风险会增加1%～3%［2］。及时治疗可将AAD的总病死率降低至13%～22%［3］。目前，AAD的诊断主要依赖于胸部CT、动脉增强CT（CTA）、磁共振（MRI）及超声心动图等影像学技术，其中CTA被认为是确诊AAD的 “金标准”，但是这些技术在应用过程中通常需要患者频繁移动。此外，CTA还伴随着辐射暴露、造影剂过敏等潜在风险，而MRI耗时较长，并且受急诊室环境限制。相比之下，血清生物标志物检测具有无创性、快速、简单和经济效益高的独特优势，在AAD诊断中的应用也逐渐受到重视。最近研究表明，基膜聚糖、脂蛋白α、粘连蛋白均可能是AAD的特异性标志物，但其诊断潜力尚未得到评估［4-6］。因此，尽管血清生物标志物在AAD早期诊断中具有巨大潜力，但目前仍然缺乏具有高敏感度和高特异度的可靠标志物。本研究总结了目前AAD诊断相关的血清生物标志物，为AAD的早期诊断及鉴别诊断提供依据。

1 凝血相关血清生物标志物在AAD诊断中的应用

1.1 D-二聚体（DD） DD是纤维蛋白的降解产物，在抗凝血系统中具有重要作用，也是维持血管壁通透性和正常血流的关键因素之一。DD水平与血栓的大小及血栓与血液的接触面积密切相关。尽管DD诊断AAD的特异度不是很高，但其具有高敏感度和检测便捷性，使其成为目前临床上早期辅助诊断AAD的首选生物标志物。ZITEK等［7］研究表明，AAD患者血清DD高于非特异度胸痛患者，在500 ng/mL的标准临界值下，DD诊断AAD的敏感度为91.1%、特异度为71.4%。一项前瞻性研究也发现，AAD患者在发病后24 h内的DD水平高于心肌梗死、不稳定型心绞痛和其他不确定诊断的患者［8］。一项Meta分析研究显示，DD＜500 ng/mL能够更准确地预测AAD，从而进行鉴别诊断［9］。WANG等［10］比较了不同类型AD患者的DD水平，结果显示无论是存活还是死亡的斯坦福A型患者，其DD水平均高于斯坦福B型患者。ITAGAKI等［11］研究指出，DD水平受到解剖程度和假腔状态的影响，高DD水平与手术风险和住院病死率有关，但对远期结果无明显影响。还有研究显示，主动脉夹层检测危险评分（ADD-RS）联合DD检测能够更准确地排除AD［12］。因此，DD作为一个敏感度高但特异度不够高的生物标志物，在AAD的早期诊断中仍然具有不可忽视的价值。将DD与其他评分系统联合，可以进一步提高AAD诊断的准确性。未来研究可进一步探索DD的潜在临界值，及其与其他指标的联合应用，以期更好地应用于AAD的早期诊断和管理。

2 炎症及应激反应相关血清生物标志物在AAD诊断中的应用

2.1 铜蓝蛋白（CP） 炎症反应在一系列的病理生理过程中起到核心作用，包括平滑肌细胞的变化、细胞凋亡和坏死以及弹性组织退化，这些过程都可能是导致主动脉破裂的诱因［13］。CP是一种多铜氧化酶，在成人血清中主要由肝脏合成。在炎症反应时期，促炎因子如白细胞介素6和肿瘤坏死因子α会通过特定的转录机制来增强肝细胞产生CP的能力［14］。近期研究发现，AAD患者血清CP水平高于健康人群，血清CP诊断AAD的敏感度为90.6%、特异度为92.9%，CP与C反应蛋白（CRP）联合诊断AAD的敏感度、特异度均高于CP单独诊断。此外，CP水平升高越明显的患者伴随血栓性假腔的发生风险更高［15］。因此，CP不仅可以作为一种高效的AAD诊断生物标志物，还可以帮助识别血栓性假腔的存在，在AAD的诊断和病情监测中具有重要作用。

2.2 血清淀粉样蛋白A（SAA） SAA是高密度脂蛋白的特异度载脂蛋白，可反映细胞因子诱导的急性时相反应物。在健康状态下，机体内SAA水平很低，但当机体处于急性时相反，肝细胞会分泌大量SAA进入循环，使血清SAA水平迅速升高1 000倍［16］。近年来，血清SAA在AAD诊断中的应用价值逐渐成为研究重点。研究发现，AAD患者血清SAA水平升高，并且与另一种急性相反应蛋白CRP水平呈正相关关系［17］。同时，最新的研究进一步证实了SAA和CRP水平升高在AAD的诊断中具有重要价值，SAA与CRP联合检测有望成为辅助诊断AAD的方法之一［18］。

2.3 S100钙结合蛋白A1（S100 A1） S100 A1是一种相对分子质量较低的酸性蛋白，属于钙结合蛋白家族，广泛存在于不同组织中。S100蛋白通过调控细胞内的钙离子浓度，参与多种生理过程，包括细胞增殖、细胞分化、蛋白磷酸化酶活化以及转录因子调节等［19］。最近一项回顾性研究发现，血浆S100A1水平为1.10 ng/mL时诊断AAD的敏感度为84.4%、特异度为85.5%。此外，有严重并发症甚至死亡的AAD患者血浆S100A1水平较高，如主动脉瓣反流、心包积液等，提示S100A1可能与AAD的病情严重程度及预后有关［20］。因此，S100A1可能是临床诊断AAD的有效生物标志物，并有可能在未来作为AAD的预后标志物。

3 心血管及平滑肌相关血清生物标志物在AAD诊断中的应用

3.1 平滑肌22α（SM22α） SM22α是一种肌动蛋白结合蛋白，其在收缩型血管平滑肌细胞（VSMC）中表达较高，被广泛用作表型标志物来识别VSMC的表型转化。SM22α失调可以促使VSMC进行表型转换，破坏血管结构和功能，从而促进炎症反应［21］。另一方面，SM22α表达升高是VSMC衰老和高血压的标志［22］。SM22α的这种双重作用使得动脉壁变得更加脆弱，从而增加了AAD发生和破裂的风险。最新研究显示，与颈动脉狭窄（CAS）患者和健康人群相比，AAD患者血清SM22α水平升高，血清SM22α预测AAD的敏感度和特异度分别为100%、95%，血清SM22α水平≥2.514 ng/mL提示AAD的发生风险较高；值得注意的是，AAD患者手术后第一天血清SM22α水平降低，至术后第14天恢复至正常范围，这提示监测血清SM22α水平的动态变化对于更全面理解AAD的病程和演变具有重要意义，同时也为AAD的早期干预提供了有力的血清学依据［23］。尽管血清SM22α水平对AAD具有较高的诊断价值，但还需要进一步探索SM22α的生物学机制，以及SM22α与其他潜在生物标志物的相互作用和协同效应。

3.2 血管生成素2（ANGPT2） ANGPT2是一类分泌型糖蛋白家族，在血管发育和血管生成中起重要作用。生理水平的ANGPT2或暂时性ANGPT2水平上调能有效促进血管重塑，但当其水平超出生理范围或持续过高时，则会导致组织炎症和血管解体，进而引发血管退行性改变和血管渗漏现象［24］。研究显示，AAD患者血浆ANGPT2水平升高，其临界值为833 pg/mL时诊断A型AAD的敏感度和特异度分别为81%、90%［25］。因此，ANGPT2可能是诊断AAD的一个潜在生物标志物，但是仍需要更多的研究来进行验证。

3.3 溶血磷脂酸（LPA） LPA是一种生物活性脂质介质，在多种生理病理过程中起到维持稳态的作用。研究发现，AAD患者在胸痛症状发作48 h内血清LPA水平高于急性心肌梗死患者、肺栓塞患者和健康人群。值得注意的是，AAD患者血清LPA水平在首次出现症状后的12 h达到顶峰，而在接下来的12～48 h内逐步下降；血清LPA诊断AAD的敏感度为81%、特异度为77%［26］。因此，在AAD早期诊断中血清LPA具有优于DD的总体诊断性能，但仍需要进一步的研究来验证其在急诊科的应用前景，以确保其诊断的准确性。

4 其他血清生物标志物在AAD诊断中的应用

①具有凝血酶敏感蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶（ADAMTS）：LI等［27］研究显示，A型AAD患者主动脉夹层组织及血清ADAMTS-1、ADAMTS-4水平均高于正常或高血压患者，其在AAD的诊断中显示出比血清DD更高的诊断性能［7］。研究显示，AAD患者血浆ADAMTS-5水平降低，并与AAD的发生独立相关［28］。因此，ADAMTS-1、ADAMTS-4、ADAMTS-5均有望成为AAD诊断的新型生物标志物。②聚集蛋白聚糖（ACAN）：ACAN是一种多模块的蛋白聚糖。KÖNIG等［29］研究发现，A型AAD患者血浆ACAN水平高于健康对照人群，其诊断AAD的敏感度和特异度分别为97%、81%。③中性粒细胞捕网（NET）：YANG等［30］研究发现，循环中的NET标志物，如组蛋白3的枸橼酸化、细胞外游离DNA和核小体，对于AAD的诊断、病情严重程度和预后判断均具有重要价值，NET的相关组分可能成为AAD诊断和预后判断的相关标志物。

综上所述，DD是唯一得到充分验证和应用于临床的AAD诊断相关血清生物标志物，特别是当其与其他标志物结合使用时，能够提高AAD诊断的敏感度和特异度，而ADAMTS-1、ADAMTS-4、ADAMTS-5、SM22α和CP等在敏感度和特异度上表现得更为可靠。此外，还有一些生物标志物，如ANGPT2、SAA、S100 A1和LPA，虽然有一定的诊断潜力，但由于研究不足，其有效性和可靠性仍有待确认。未来的研究应更加关注上述生物标志物的验证和应用，以期找到一个更加可靠和有效的诊断策略，从而改善AAD患者的预后和治疗效果。