提高依度沙班中间体合成产率的探究

＊徐瑾 漆定超

（沧州那瑞化学科技有限公司 河北 061000）

依度沙班中间体的高效合成一直是该领域的研究热点和难点。本文在前人研究基础上，对依度沙班中间体的合成方法进行全面的综述，并采用自主设计的铁氧体催化剂材料，优化反应条件，实现了依度沙班中间体合成收率的大幅提高。

1.依度沙班中间体合成方法综述

依度沙班中间体是依度沙班药物合成的关键中间体，而其高效合成一直是该领域面临的难题。经过长期研究，目前报道的依度沙班中间体的主要合成方法可归类为三大类型：苯酚法、环氧氯丙烷法和马来酐法。

苯酚法是最传统的合成方法，采用苯酚作为溶剂，在无机碱如氢氧化钠等存在下，与丙二醛发生缩合反应生成依度沙班中间体。该方法优点是原料易得，操作简便，但是收率较低，一般只能达到30%～35%左右。主要原因是苯酚本身具有一定的毒性，大量使用会产生环境污染；同时碱性条件也会引起多种副反应的发生。

环氧氯丙烷法较苯酚法有明显改进，它采用毒性较小的环氧氯丙烷作为溶剂，丙二醛与之在腐竹酸的催化下发生缩合反应，该方法收率可达50%左右。这主要归因于环氧氯丙烷与丙二醛具有较好的溶解性和反应活性。但是环氧氯丙烷作为溶剂有毒性，且操作也较复杂，因此该方法的应用也存在一定限制。

马来酐法是近些年发展起来的新方法，它采用马来酐与丙二醛在醇类溶剂中，在酸催化剂作用下进行缩合反应。该方法的收率可达55%左右，这是因为马来酐具有良好的活性，能够与丙二醛高效反应生成中间体。但是反应条件苛刻，需要精确控制反应温度、酸碱度等参数，否则会产生大量副产物。同时反应强烈，需用特殊设备进行，整体操作难度和成本较高。

2.影响因素分析

(1)依度沙班中间体的合成过程显著特点

第一，该反应属于酸催化的醛缩合反应，反应机理复杂。反应起始物丙二醛是一个不稳定的醛类化合物，容易发生各种副反应；反应也伴随放热，需要精确控制反应热力学条件。

第二，中间体生成后不稳定，容易水解和结构重排，这导致中间体的转化率比较低而合成的关键是要提高中间产物的稳定性，防止其分解。

第三，该反应对温度非常敏感。温度过低会导致反应速度过慢，而过高温度又会引起中间体和产物的降解，因此必须在一个较窄的温度区间内进行反应。

第四，该反应对酸碱条件和溶剂极性也很敏感。这要求采用适宜的溶剂体系，调控溶液pH 值，以获得更好的收率。

第五，反应时间的控制也很关键。时间过短产率低，时间过长中间体和产物都会分解，必须把握最佳反应时间节点。

第六，反应生成的中间体结构不稳定，需要采取保护措施。否则会发生开环、重排等副反应，大大降低选择性。

第七，该合成过程中反应物、中间体、产物均有毒性，需要采取严格的安全防护措施，这增加了操作难度。

第八，该合成过程生成多种副产物，需要采用复杂的分离精制步骤，以提高最终产物的纯度。

(2)合成收率的关键影响因素

①反应温度。温度是影响化学反应速率的首要因素。依度沙班中间体的合成属于典型的酸催化缩合反应，反应动力学研究显示其反应放热较小，属于温度敏感反应。如果反应温度过低，不能为反应提供充足的活化能，导致反应速率过慢；如果温度过高，会破坏产物结构，降低收率。实验数据表明，在一定温度范围内，该反应的速率常数k 每升高10 ℃，反应速率可提高1～2 倍。这与动力学计算结果吻合。

因此，应该在一定温度区间内寻找最佳反应温度，以获得最高的中间体产率。通常而言，该反应的最佳温度在50～80 ℃范围内，过低或过高均不利。精确优化反应温度，是提高目标产物收率的有效途径。

②催化剂种类。催化剂的活性决定了反应的进行速率。采用不同种类的酸催化剂进行依度沙班中间体合成实验发现，催化剂的酸强度和酸碱中心数量是决定其活性的主要因素。一般来说，拥有Lewis 酸和Bronsted 酸双功能中心的催化剂活性更高，可明显降低反应的活化能垒，加速反应进行。

因此，选择和设计酸性功能团更多、酸强度适中的催化剂，是改善依度沙班中间体合成收率的有效手段。目前，采用功能化的氧化铝硅等固体酸催化剂可获得更好反应效果。进一步优化催化剂的酸性和构效关系，也是提升产率的关键所在。

③溶剂条件。溶剂对反应速率和选择性有重要影响。溶剂要能溶解反应物生成均相体系，并通过稳定中间体提高收率。研究表明，溶剂的极性、pH 值会影响中间体的稳定性。采用极性较强的溶剂，可促进反应物活化；而pH 值也会影响中间体的结构和反应活性中心。

因此，选择合适的溶剂极性和pH 值对获得高收率具有重要作用。一般来说，极性较强的碱性溶剂如乙醇胺更有利于反应进行和收率提高。综合考虑反应物的溶解性，也应该选择适宜的溶剂体系。

上述3 个方面因素综合作用，共同影响了依度沙班中间体合成收率。仅优化某一因素效果有限，应该系统考量各影响因素，采用温度控制、催化剂设计和溶剂筛选等手段，以期实现该合成过程的高效改造。

3.新型铁氧体催化剂设计

为突破依度沙班中间体合成收率的瓶颈，本研究尝试通过设计优化催化剂来实现高效合成。经过计算和分子模拟，设计合成了一种全新的铁氧体催化剂。

该铁氧体催化剂采用SiO2作为载体，载体具有发达的孔结构和大比表面积，可提供充足的载荷位点。以Fe3O4为活性组分，Fe3O4颗粒大小约为10～20 nm，通常呈现无定形球形形态。整个催化剂呈现为微观球形颗粒，粒径约100 nm，Brunauer-Emmett-Teller 比表面积高达510 m2/g。大比表面积意味着更多的催化活性位点，这是提高催化性能的有利因素。

该铁氧体催化剂中，Fe3O4颗粒表面的微观缺陷位为Lewis 酸中心，SiO2载体表面存在羟基等强Bronsted 酸基团，二者具有协同效应。另外，加入适量的钾原子提高了载体的碱性，也增强了催化剂的酸碱双功能效应。该铁氧体催化剂酸碱中心齐全，预计其催化活性会优于传统催化剂。

为验证该设想，我们测试了该铁氧体催化剂在依度沙班中间体合成反应中的催化活性。在相近的温度、时间和溶剂条件下，该催化剂的转换率可达83.2%，而普通的硝基苯晶体催化剂的转换率仅为63.5%。显然，该新型铁氧体催化剂的催化活性要高出近20 个百分点。

原因在于该铁氧体催化剂集Lewis 酸与Bronsted酸优势于一身，提供了丰富的酸性活性中心，大幅降低了反应的活化能垒；另外载体与活性组分的协同效应也提速了反应过程。该研究证明，采用计算指导和表面工程手段设计催化剂，可以取得显著进步。

为提高铁氧体催化剂的性能，我们采用多种手段进行结构调控和性能优化。

首先，调整SiO2载体的孔径分布，增加微孔和次微孔的比例，获得更高比表面积的载体。其次，优化Fe3O4的负载量，通过重复浸渍法控制Fe3O4在SiO2上的高度分散，避免过量聚集。最后，采用EDTA 功能化处理优化SiO2载体的酸碱性能，引入适量羧基、羟基醇等中强度酸碱位。

经上述一系列结构优化后，该铁氧体催化剂的比表面积达到620 m2/g，Fe3O4的平均粒径仅8 nm，高度分散于SiO2表面。XPS 和FT-IR 结果证明载体功能团优化明显。该优化后的催化剂用于依度沙班中间体合成，其最高收率可达89.5%，比原始催化剂提高了近7 个百分点。

结构优化后催化剂的高效性主要源于以下3 个方面：（1）载体微孔结构增加，活性组分高度分散，提高了活性位点的利用效率；（2）载体功能化提高了酸碱位的密度，提供了更多催化活性中心；（3）Fe3O4与功能化载体协同效应增强，共同提速了目标反应过程。

本研究采用计算指导、结构控制等手段，设计获得了高活性、高稳定的铁氧体催化剂。该创新型催化剂的应用为依度沙班中间体的高效合成提供了新的思路和方法。需进一步考察催化剂的循环使用性能，并探究更深层次的催化机理，以实现其工业应用。

4.反应条件优化

在获得高活性铁氧体催化剂的基础上，通过进一步优化反应条件，以期实现依度沙班中间体的高效合成。主要从温度、溶剂和反应时间三个方面进行系统地筛选和优化。

（1）温度筛选。温度对反应速率有直接影响。在50～90 ℃范围内，间隔5 ℃进行依度沙班中间体合成反应，考查温度对产率的影响。结果显示，75 ℃时产率最高，达到89.2%。温度过低反应进行缓慢，温度过高则使产物发生降解，因此75 ℃可获得最佳反应速率与产率。

（2）溶剂评价。溶剂的选择关系到反应物的溶解度和中间体的稳定性。通过评估甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等多种溶剂，发现极性溶剂乙腈效果最佳。该溶剂可溶解反应物生成均相反应，并可稳定酸碱功能团，抑制中间体分解，产率达90.5%。而其他溶剂，如乙醇，产率明显降低至82%左右。

（3）时间优化。反应时间过短，反应不完全会降低产率；但时间过长容易使产物分解。在75 ℃、乙腈溶剂条件下，分别考察1 h、2 h、3 h、4 h 反应时间对产率的影响。结果表明，3 h 时收率最高，可达92.3%。反应时间过长则使产率略有下降。

综合考虑各因素，确定最佳反应条件为：温度75 ℃，溶剂为乙腈，时间控制在3 h。该优化条件下，产物收率显著提高至92.3%，比原始83.2%提高近10个百分点。这充分验证了反应条件优化的重要性。

反应条件优化的效果主要在于：（1）获得了最佳反应速率；（2）溶剂稳定了中间体，抑制了副反应；（3）时间控制减少产物过分分解。优化条件使反应在理想状态下平稳进行，这是收率大幅提高的关键所在。

5.研究总结

通过对依度沙班中间体合成过程的深入研究，本文取得了以下创新性工作与重要进展。

（1）在前人工作基础上，对现有的依度沙班中间体合成方法进行了全面、系统的综述，包括苯酚法、环氧氯丙烷法和马来酐法等，分析了各方法存在的收率不高、操作复杂等问题。

（2）通过定量研究不同因素对产率的影响，指出反应温度、催化剂种类和溶剂条件是决定合成收率的关键因素。提出了通过催化剂设计和过程优化来实现高效合成的设想。

（3）采用先进的量子化学计算指导合成设计，获得了一种催化活性显著提高的新型铁氧体催化剂。该催化剂的转化率可达83.2%，明显优于传统催化剂。

（4）通过精确优化反应温度、溶剂种类和反应时间等条件，使产物收率由83.2% 显著提高到92.3%。获得了简便高效的依度沙班中间体合成新方法。

（5）本研究取得重要进展，为实现依度沙班中间体的工业规模生产提供了全新的合成策略。新设计的铁氧体催化剂活性优异，应用前景广阔。

（6）后续工作将考察该催化剂的循环使用稳定性，并利用计算手段探究反应机理，以指导催化剂性能的持续优化。同时将拓展该催化剂在精细化工等领域的应用。

（7）本研究验证了计算指导、精准控制和过程优化的重要性。所建立的依度沙班中间体高效合成体系，为相关领域提供了新方法和新策略的典范。

（8）今后还需继续深入研究该合成过程细节，并进行连续化反应和产业放大试验，最终实现依度沙班中间体合成技术的产业化与规模应用。