吲哚布芬对行TKA患者术后静脉血栓形成情况及凝血机制的影响

王兴兰 傅方方 李光灿

【摘要】 目的：探討吲哚布芬对行全膝关节置换术（TKA）患者术后静脉血栓形成（VTE）情况及凝血机制的影响。方法：选取2019年1月—2020年12月在重庆市开州区人民医院行单侧TKA的患者120例，随机分为两组，各60例。对照组术后给予阿司匹林口服，观察组术后给予吲哚布芬口服，两组均持续用药4周。比较两组患者术后VTE发生率、凝血指标[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer，D-D）和血小板计数（platelet count，PLT）]及胃肠道不良反应发生率。结果：观察组术后VTE发生率为6.67%，低于对照组的18.33%（P<0.05）。治疗后，观察组PT、TT均长于对照组，FIB、D-D水平均低于对照组，PLT水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组术后胃肠道不良反应发生率为3.33%，低于对照组的16.67%（P<0.05）。结论：吲哚布芬对行TKA患者具有良好的抗血小板聚集作用，可有效降低术后VTE的发生率，同时改善凝血机制，减少胃肠道不良反应，是一种安全有效的抗血栓药物。

【关键词】 吲哚布芬 全膝关节置换术 静脉血栓形成 凝血机制

Effect of Indobufen on Venous Thromboembolism and Coagulation Mechanism in Patients Undergoing TKA/WANG Xinglan， FU Fangfang， LI Guangcan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -153

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Indobufen on venous thromboembolism （VTE） and coagulation mechanism in patients undergoing total knee arthroplasty （TKA）. Method： A total of 120 patients who underwent unilateral TKA from January 2019 to December 2020 in Chongqing Kaizhou District People's Hospital were randomly divided into two groups， 60 cases in each group. The control group was given Aspirin orally after operation， and the observation group was given Indobufen orally after operation. Both groups continued medication for 4 weeks. The postoperative VTE incidence， coagulation indicators [prothrombin time （PT）， thrombin time （TT）， fibrinogen （FIB）， D-dimer （D-D）， and platelet count （PLT）] and gastrointestinal adverse reactions of the two groups were compared. Result： The incidence of VTE in the observation group was 6.67%， which was lower than 18.33% in the control group （P<0.05）. After treatment， the PT and TT in the observation group were longer than those in the control group， the levels of FIB and D-D were lower than those in the control group， and the level of PLT was higher than that in the control group， with statistical significance （P<0.05）. The incidence of postoperative gastrointestinal adverse reactions in the observation group was 3.33%， which was lower than 16.67% in the control group （P<0.05）. Conclusion： Indobufen has a good antiplatelet aggregation effect on patients undergoing TKA， can effectively reduce the incidence of postoperative VTE， improve the coagulation mechanism， reduce gastrointestinal adverse reactions， and is a safe and effective antithrombotic drug.

[Key words] Indobufen Total knee arthroplasty Venous thromboembolism Coagulation mechanism

First-author's address： Pharmacy Department， Chongqing Kaizhou District People's Hospital， Chongqing 405400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.033

全膝关节置换术（TKA）是治疗晚期骨关节炎或风湿性关节炎等导致的膝关节功能障碍和疼痛的有效手段[1]。然而，TKA后静脉血栓形成（VTE）是一种常见并发症，其发生率高达40%～80%[2]。VTE不仅会影响患者的康复和生活质量，还可能引起肺栓塞等严重后果，甚至危及生命[3]。因此，预防和治疗TKA后VTE具有重要意义。目前，常用的预防和治疗TKA后VTE的药物有抗凝药物和抗血小板药物[4]。然而，这些药物都存在一定的局限性和不良反应。抗凝药物易导致出血并发症，并需要监测凝血指标和调整剂量[5]。阿司匹林是一种常用的抗血小板药物，但其预防VTE的有效性和安全性仍有争议。吲哚布芬是一种可逆性抑制血小板环氧化酶的抗血小板药物，与阿司匹林相比，对胃肠道损伤较轻，并且不会影响前列腺素合成。多项临床试验表明，吲哚布芬对心血管疾病患者的作用与阿司匹林相当，但出血等不良反应则低于阿司匹林[6]。因此，吲哚布芬可能是一种更安全有效地预防TKA后VTE的药物选择。本研究旨在探讨吲哚布芬对行TKA患者术后VTE情况及凝血机制的影响，并与阿司匹林进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2020年12月在重庆市开州区人民医院行单侧TKA的患者120例。（1）纳入标准：①年龄18～80岁；②诊断为原发性或继发性膝关节骨性关节炎，符合TKA的指征；③术前无VTE的临床表现或超声证据；④术前无使用抗凝或抗血小板药物史；⑤术前无出血性疾病或出血倾向；⑥术前无肝肾功能不全或其他严重的心肺肾等系统疾病。（2）排除标准：①有胃肠道溃疡或出血史；②有过敏性体质或对本品过敏；③孕妇或哺乳期妇女；④有其他影响凝血功能的疾病或用药史。根据随机数字表法分为对照组和观察组，各60例。本研究符合伦理学原则，经本院伦理委员会审查批准。患者均知情同意。

1.2 方法

患者均由同一位经验丰富的骨科医生采用同一种手术方法行单侧TKA。所有患者均接受了股神经阻滞和硬膜外麻醉，采用后路入路，使用后稳定型假体。手术中使用止血带和电凝止血，尽量减少创伤和出血。手术结束后，在创口周围放置引流管，并在创口上覆盖无菌敷料。所有患者均在手术当天下床活动，并在第2天开始进行被动关节运动和有氧锻炼。引流管在术后24 h拔除，敷料在术后48 h更换。

对照组在术后给予阿司匹林片（生产厂家：沈阳康芝制药有限公司，批准文号：国药准字H10960331，规格：50 mg）70～100 mg/次，1次/d口服。观察组患者在术后给予吲哚布芬片（生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20194067，规格：0.1 g）100～200 mg/d，2次/d口服，65岁以上老年患者及肾功能不全患者100 mg/d为宜。两组均持续用药4周。除此之外，两组患者均佩戴下肢间歇性气压泵以提供机械性预防。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者术后VTE的发生率、凝血指标和胃肠道不良反应发生率。

1.3.1 术后VTE的发生率 VTE=深静脉血栓形成（DVT）+肺栓塞（PE）。（1）DVT：根据患者的临床表现，如下肢疼痛、肿胀、皮温升高、浅静脉扩张等，结合彩色多普勒超声检查（CDUS），若发现下肢深静脉血流受阻或不连续、血管壁增厚、血管內有低回声或无回声充盈缺损等征象，则诊断为DVT；（2）PE：根据患者的临床表现，如呼吸困难、胸痛、咯血、发绀等，结合胸部CT血管造影（CTPA），若发现肺动脉主干或分支内有充盈缺损或截断征，则诊断为PE。本研究观察术后1个月内VTE的发生情况。

1.3.2 凝血指标 本研究采用全自动凝血分析仪检测治疗前和治疗后凝血功能指标，凝血指标包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-dimer，D-D）和血小板计数（platelet count，PLT）。

1.3.3 胃肠道不良反应发生率 用患者自述和医生观察记录胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、胃痛、胃出血。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS 22.0软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组在年龄、性别、BMI、病程、合并症等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组术后VTE发生率比较

观察组术后DVT发生率为5.00%，低于对照组的16.67%（P<0.05）；观察组术后PE发生率为1.67%，对照组为1.67%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组术后VTE发生率为6.67%，低于对照组的18.33%（P<0.05）。见表2。

2.3 两组凝血指标比较

治疗前，两组凝血指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组PT、TT均长于对照组，FIB、D-D水平均低于对照组，PLT水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组胃肠道不良反应发生率比较

观察组术后胃肠道不良反应发生率为3.33%，低于对照组的16.67%（字2=9.60，P<0.05），见表4。

3 讨论

TKA是治疗晚期膝关节骨性关节炎的有效手段，但术后可能发生VTE等并发症，严重影响患者的生活质量和预后[7-11]。VTE是由于血液在静脉内形成血栓，导致静脉阻塞或血栓脱落引起肺动脉栓塞的一种疾病，包括DVT和PE[12]。VTE的发病机制与Virchow三要素（血液高凝状态、血流动力学改变和血管壁损伤）有关[13-15]，而TKA后患者正是具备这三种条件的高危人群[16]。因此，TKA后VTE的预防措施至关重要，可以降低患者的死亡率和残疾率。

本研究采用了一种新型的抗血小板药物—吲哚布芬作为TKA后VTE预防的药物，并与常用的抗血小板药物—阿司匹林进行了对照比较。吲哚布芬是一种异吲哚啉基苯基丁酸类化合物，具有多种药理作用，包括抑制环氧化酶、白三烯合成酶、纤溶酶原激活剂释放等。通过这些作用机制，吲哚布芬可以降低血小板聚集、白细胞黏附、纤维蛋白沉积等过程，从而达到预防VTE的目的。与阿司匹林相比，吲哚布芬具有以下优点：（1）可逆性地抑制环氧化酶，对前列腺素抑制率较低，胃肠道反应较小、出血风险较低；（2）不受CYP2C19基因多态性影响，个体差异较小；（3）不影响溃疡愈合；（4）对肾功能影响较小。

本研究结果表明：（1）在TKA后使用吲哚布芬可以延长PT、TT，降低FIB、D-D，并提高PLT水平。这些指标都是反映凝血-纤溶系统平衡状态的重要指标，在VTE发生发展中起着关键作用。近年来，这些指标在TKA后VTE预防中的研究报道越来越多[17]。有的研究认为这些指标可以作为VTE的危险因素或预测因素[18]；有的研究认为这些指标可以作为VTE的诊断依据或辅助手段[19]。因此，监测这些指标对于TKA后VTE的预防和管理具有重要的价值。（2）在TKA后使用吲哚布芬可以显著降低胃肠道不良反应发生率，并且没有增加其他并发症发生率。这说明吲哚布芬在TKA后VTE预防中具有良好的安全性和耐受性。与本研究结果一致的是，在其他领域中使用吲哚布芬也显示出了较低的胃肠道不良反应发生率和出血风险。这可能与吲哚布芬对前列腺素合成抑制率较低、对胃黏膜影响较弱有关。（3）将吲哚布芬与阿司匹林进行了对照比较，在TKA后使用吲哚布芬可以显著优于阿司匹林，在改善凝血-纤溶系统平衡状态、降低胃肠道不良反应发生率方面都有明显优势。这可能与吲哚布芬对凝血-纤溶系统的多方面影响及对胃肠道黏膜影响较弱有关。本研究结果与文献[20]报道也基本一致。本研究也存在一些局限性，如样本量较小，随访时间较短，未能评估吲哚布芬对VTE的长期预防效果；未能采用客观的VTE诊断方法，如超声、CT等，而是依赖于临床症状和体征，可能存在漏诊或误诊的風险；未能对吲哚布芬的药代动力学和药效动力学进行详细分析，未能探讨吲哚布芬的最佳剂量和用法。因此，今后还需要进行更大规模、更长期、更严谨的研究，以验证本研究的结果，并进一步探讨吲哚布芬在TKA后VTE预防中的最佳应用策略。

综上所述，在TKA后使用吲哚布芬可以有效地改善凝血-纤溶系统平衡状态，预防VTE的发生，同时具有良好的安全性和耐受性，优于阿司匹林。因此，吲哚布芬可以作为一种新型的TKA后VTE预防药物，为临床提供了一种有效而安全的选择。

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（收稿日期：2023-09-07） （本文编辑：田婧）