双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死的研究及进展

梁宇豪

【摘要】 双膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）在临床上广泛应用于预防和治疗骨质疏松症等疾病，取得了良好的治疗效果，但大量报道指出其可通过抗血管生成及抑制骨吸收等作用引发药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。MRONJ是一种严重的不良反应，根据剂量和使用时间的不同，这种药物不良反应可能很少发生（如口服双膦酸盐治疗骨质疏松症），也可能经常发生（如静脉注射双膦酸盐治疗癌症）。当前导致颌骨坏死的病理机制尚未完全明确，针对MRONJ的诊治也未形成统一共识，本文通过整理归纳近年来有关MRONJ的发病机制及临床治疗等相关问题研究结果，叙述现国内外研究进展，为临床应用研究工作提供指导和帮助。

【关键词】 双膦酸盐 颌骨坏死 骨吸收 诊断标准 发病机制

Research and Progress of Bisphosphonates Medication-related Osteonecrosis of the Jaw/LIANG Yuhao. //Medical Innovation of China， 2024， 21（11）： -184

[Abstract] Bisphosphonates （BPs） is clinical widely used in the prevention and treatment of osteoporosis and other diseases， and have achieved good therapeutic effect. However， a large number of reports have pointed out that BPs often cause medication-related osteonecrosis of the jaw （MRONJ） through anti-angiogenesis and inhibiting bone resorption. MRONJ is a serious adverse effect that may occur infrequently （e.g. following the oral administration of bisphosphonate treatments for osteoporosis） or frequently （e.g. following intravenous bisphosphonate for cancer treatment）， depending on the dose and duration of use. At present， the pathological mechanism leading to jaw necrosis has not been fully clarified， and no consensus has been reached on the diagnosis and treatment of MRONJ. This paper summarized the research results on the pathogenesis and clinical treatment of MRONJ in recent years， and described the current research progress at home and abroad， to provide guidance and help for clinical application research.

[Key words] Bisphosphonate Osteonecrosis of jaw Bone resorption Diagnostic criteria Pathogenesis

First-author's address： Department of Stomatology， Deyang People's Hospital， Deyang 618000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.11.039

雙膦酸盐类（bisphosphonates，BPs）是一种合成焦磷酸盐类似物，可作用于破骨细胞从而抑制骨质吸收及抑制血管形成。现被广泛应用于骨质疏松及肿瘤骨转移的预防和治疗[1]；然而BPs同时通过抑制血管生成和骨吸收等作用引起药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ），导致颌骨缺乏血供，反复在口腔中感染，最终出现病理性骨折等严重疾病。按2021年中国医师协会肿瘤医师分会关于骨改良药物安全性管理的专家共识指出，随着抗肿瘤全身治疗药物的发展，晚期肿瘤患者的生存时间得以延长，因而骨改良药物长期使用造成的不良反应发生率有上升趋势[2]。目前对MRONJ的研究逐渐发展，由于MRONJ发病率相对较低及研究的困难，当前仍不能完全探明MRONJ的发病原因，也并无明确有效的治疗手段。现笔者总结多年来MRONJ的研究结果，包括针对发病机制及治疗方案的研究，以帮助后来的研究工作。

1 临床诊断和分期

MRONJ是一种口腔表现，其特征是患者在使用与该并发症相关的一种药物时出现颌骨坏死。根据美国口腔颌面外科医师协会的建议，MRONJ一般存在以下诊断标准：（1）存在抑制骨吸收或抑制血管生成药物使用史；（2）既往无颌面部肿瘤放疗史或发生于颌骨的转移性疾病；（3）颌骨死骨形成并外露或可由瘘道探查到坏死的骨质的现象持续至少8周[3]。通过建立生物相关模型进行模拟研究，结合临床患者影像学表现，一般认为MRONJ影像学表现主要为颌骨硬化发生变形，伴有骨破坏、死骨形成及邻近软组织感染，还可见不能愈合的牙槽创面、增宽的牙周间隙等变化[4]。

除了精確的定义和诊断标准之外，还应在提出治疗方案之前对并发症进行分期，MRONJ精确分期对于如何针对不同发病程度的患者指定适当的治疗方案的决策中非常重要。美国口腔颌面外科医师协会将MRONJ分为5个阶段分期，风险期：患者已接受或正在接受口服或静脉使用抗骨吸收药物或抗血管生成药物治疗，但未发生明显骨坏死；0期：无特异性临床表现，无坏死骨暴露，但存在非牙源性牙痛、下颌骨放射痛、上颌窦壁增厚、非牙周疾病病因的牙齿松动、非牙周炎导致的牙槽骨破坏、非牙髓疾病来源的牙周及根尖窦道、骨小梁结构异常等非特异性表现；Ⅰ期：存在骨外露、骨坏死，或出现口内外窦道、可出现仅限于牙槽骨的影像学改变表现，但无感染表现症状；Ⅱ期：出现骨外露、骨坏死，伴有疼痛、感染等症状，可查见局限于牙槽骨部位的影像学变化；Ⅲ期：患者不但存在骨坏死、疼痛、炎症，且具有以下症状，口鼻瘘、坏死颌骨组织暴露、病理性骨折、窦道、下颌骨下缘骨质破坏[3]。

影像学检查对于MRONJ的精确诊断和分期是非常必要的：通过影像学检查明确骨硬化和骨改变的区域可以帮助临床医生确定病变的真正范围，并帮助制订治疗计划。

目前与MRONJ相关的药物主要包括抗血管生成药物、靶向治疗药物和生物免疫调节剂。这些药物的使用使个体面临MRONJ的风险。临床医生在回顾病史时必须证明患者是否正在使用其中一种药物治疗，以便开展预防方案。

2 发病机制

为了确定MRONJ形成的机制，国内外已经发表了大量的研究结果。目前的研究可表明，MRONJ是一种多因素的并发症，涉及了抗骨吸收药物抑制破骨细胞和改变骨重建系统、牙周组织和根尖周区域的牙齿感染、慢性炎症和酸性环境、拔牙或侵入性手术导致的牙齿创伤、糖尿病和其他慢性疾、糖皮质激素的使用及局部免疫改变等因素的共同作用[2]。其中，抗骨吸收药物和抗血管生成药物无疑发挥着非常重要的作用。

2.1 骨重建抑制学说

颌骨的新陈代谢活跃并在整个生命周期中持续性进行改建。颌骨改建的生物学基础是成骨细胞（osteoblasts，OBs）和破骨细胞（osteoclasts，OCs）两者进行的骨形成和骨吸收之间的动态作用。由于破骨细胞的抑制及创伤、感染/炎症或血供抑制导致的骨吸收减少被认为是疾病发展的协同因素；BPs通过抑制OBs和OCs的产生及作用，从而抑制骨形成，导致MRONJ。研究发现BPs在人体中可诱导OCs凋亡[5]；并且高浓度的BPs可以改变OBs基因表达诱导其凋亡坏死[6]。BPs通过抑制甲羟戊酸途径以抑制OCs骨吸收功能[7]，而经常使用阿仑膦酸钠的调查对象，在其骨组织中的OCs数量则显著升高[8]。骨重建是由多个细胞协同作用下共同完成的[9]，微环境系统的稳态对于骨重建的平衡有关键影响[10]。

2.2 血管生成抑制学说

新生血管对于颌骨的稳定和组织重建修复有重要作用。研究指出，针对某些肿瘤，BPs可以有效地抑制其血管内皮生长因子的表达[11]；基于此项研究学者认为BPs可以抑制颌骨内的血管形成造成局部骨质丧失血供以诱发MRONJ。体外实验证明，低剂量的唑来膦酸能够抑制内皮细胞分化，而大剂量唑来膦酸可以导致内皮细胞凋亡[12]。一些针对血管内皮生长因子的药物也被报道可以诱发骨坏死[13]。

2.3 口腔微生物感染学说

一项研究认为由口腔微生物环境导致的细菌感染可能是MRONJ的发生机制之一：放线菌和链球菌在MRONJ患者的组织样本中明显出现数量上升的现象；其中放线菌主要存在于样本中的黏膜下及坏死骨组织中，而同一样本中健康骨组织内的放线菌数量较少[14]。放线菌在使用过BPs的MRONJ患者的组织中占比与正常样本相比高；放线菌定植于口腔内，当黏膜屏障未出现缺损时，放线菌基本不具有毒力作用，而当黏膜屏障遭破坏时，放线菌在接触颌骨后将破坏颌骨[15]；目前对于口腔微生物组群的具体成分、多样性及微生物的作用研究不足，限制了该领域的进一步探索。

2.4 免疫抑制学说

根据调查MRONJ患者因骨质疏松等原因大多长期使用糖皮质激素，或是曾经接受化疗导致免疫抑制。免疫系统参与骨质流失和再生的过程，免疫功能的紊乱也可能导致MRONJ发生。唑来膦酸可以抑制巨噬细胞及未成熟树突状细胞的吞噬作用；同时也可以通过抑制树突状细胞的功能，降低通过其介导的T细胞的激活[16]。体内实验发现，唑来膦酸可以引起巨噬细胞极化[17]。γδT细胞可以通过促进IL-17产生从而促进骨形成，参加骨折的愈合过程[18]。中性粒细胞积极参与伤口愈合的调节，既往研究表明，BPs可以显著降低中性粒细胞的趋化和吞噬能力[19]。OCs可以通过分泌IL-6、IL-10等因子参与免疫调节，同时OCs自身也受到免疫细胞的调节；NK细胞可以通过分泌干扰素-γ抑制OCs产生，而NK细胞的激活也受OCs调节[20]。另外唑来膦酸也可以通过抑制OCs进而抑制NK细胞，在可能导致颌骨暴露的拔牙创面周围的软组织周围形成一个存在免疫抑制的微环境[21]。

3 预防及治疗

3.1 预防

需要接受BPs药物治疗的患者应在接受治疗前尽快稳定口腔健康，应对牙齿和牙周组织进行全面评估。口腔科医生应针对性进行拔牙、刮治、牙齿修复以保持良好的口腔卫生，降低MRONJ风险。

根据每例患者的口腔健康状况，可以计划定期随访。牙齿和牙周组织处于活动性感染期间的患者可以通过局部治疗来控制与抗生素治疗和局部消毒冲洗相关的感染。

3.2 治疗

MRONJ的致病因素尚未探明，目前亦无MRONJ的治疗标准，当前临床治疗方案源于长期医疗行为的总结。在分期治疗方面，多选择在风险期积极预防，0、Ⅰ期的患者行保守药物疗法。针对Ⅱ、Ⅲ期则于保守治疗不能达到治疗目的后再准备手术。在保守治疗中运用抗生素和全身的支持治疗是重要的治疗要素。MRONJ的治疗方向包括抑制感染、减轻疼痛，根据病情进展选择治疗方案。MRONJ的治疗基本上有保守治疗及手术治疗两种；药物治疗是比较保守的方法，可以对暴露的坏死骨区域进行轻微的局部清创，消除骨的尖锐边缘，并使用抗生素和局部抗菌冲洗来处理活动性感染。在临床操作上应根据病情的进展情况及患者全身情况进行个性化治疗合并使用治疗手段。治疗MRONJ应当完成两项任务：（1）控制BPs的运用，降低需使用抑制骨吸收或抑制血管生成药物的患者出现MRONJ的可能；（2）疼痛管理和控制继发炎症、防治感染坏死组织的扩散还有抑制死骨增加[3]。美国口腔颌面外科协会指南提出治疗计划：（1）针对风险期的患者开展科普行动，进行口腔卫生健康指导及何种指征下需及时就医；（2）对于Ⅰ、Ⅱ期患者，需使用局部坏死组织清除、含漱、药物冲洗、全身抗感染治疗的治疗方式；（3）Ⅲ期患者，单纯药物治疗不能达成理想治疗效果，需行手术切除死骨，术前需根据坏死部位和坏死范围设计手术方式，进行死骨刮治或死骨整块切除，待感染完全控制后方可行颌骨重建。

3.2.1 藥物及辅助治疗 药物治疗作为最早的MRONJ治疗方案，现阶段由于无特效药物，临床上单纯使用药物治疗的对象仅包括病损相对较轻的目标（0、Ⅰ期患者），以及不能或不愿接受手术的患者。现阶段的治疗推荐药物包括抗生素、己酮可可碱、特立帕肽等。青霉素类药物如克林霉素等，因为可系统性抑制相关MRONJ致病菌群，被用于治疗中[22]。有研究指出低密度的阿司匹林可促进细胞生长，通过增加碱性磷酸酶的活性促进OBs分化进而促进骨愈合[23]。在抗生素的选择上，使用静脉注射用药物能够提高对口服药物耐药的患者的组织穿透能力，但是现阶段无充分的数据表明其相对于口服药物有更优秀的治疗效果[24]。己酮可可碱具体机制尚未证明，在临床上有使用其与维生素E合并用药治疗MRONJ的成功病例[25]。特立帕肽可促进OBs进行骨重建，也可抑制BPs，降低其对OCs的作用，促进OCs进行骨吸收[26]。作为最终的手段，中止BPs使用也可用于治疗。高压氧现也作为保守治疗的一种补充性方案。高压氧能够向病灶的血管给予充足氧气从而加快组织愈合，辅助遭破坏的组织恢复，同时加快骨组织重建，故高压氧亦被应用于治疗MRONJ，但高压氧多作为与一种补充性的治疗方式，一般不作为单一或主要治疗手段[27]。

3.2.2 手术治疗 对于死骨已经形成并外露，药物无法控制疾病发展的严重MRONJ病损，临床上多采用手术治疗的方式，即通过手术以彻底切除死骨，清扫感染坏死组织。手术治疗的核心是将病变组织彻底切除，并将正常软组织充分覆盖病灶[28]。研究人员证实在手术过程中充分的清除病变骨质并同时使用正常软组织完整覆盖创面的治疗方案可以显著增加治愈率，但由于MRONJ的患者一般其颌骨破坏的范围难以通过术前检查明确，故手术一般难以达到彻底切除的目的，因而治愈率难以保证且复发率高，所以采用CT等影像学检查确定受累骨质范围是手术重要环节，也可采用术中定位的方式进行手术范围探查[29]。治疗性手术的流程建议为：（1）完善影像学检查，确定手术治疗的精确范围；（2）术中注意暴露病灶，尽量彻底切除病变的组织，其标准暂为术区骨面应出现新鲜的血液；（3）调磨创缘的锐利骨刺，避免造成二次损伤；（4）使用周围血供充足的软组织游离并彻底覆盖创面；（5）围手术期进行积极的全身抗感染治疗，直至出现软组织的恢复；（6）对于手术后病损周围颌骨缺乏必要的骨质支持及出现病理性骨折的患者，需根据不同的全身情况填充颌骨缺损；（7）围手术期不立即进行口腔咬合功能的重建，需定期观察，等待坏死软组织彻底恢复后方可进行功能性重建[30]。

4 结语与展望

BPs药物应用于临床已经数十年，广泛应用于治疗各种骨肿瘤、骨代谢类疾病，由于其显著的抑制OCs的功能，随着BPs药物在骨质疏松等疾病领域的广泛应用，其引发的MRONJ也逐渐成了受到密切关注的疾病；MRONJ是一种相对较新的口腔并发症；对于MRONJ的研究至今没有确切的有效治疗方案，对于发病机制也尚未达成共识，许多研究人员认为MRONJ的发病可能是由多种调节机制问题联合作用所引起。MRONJ临床上并非罕见疾病，但一直缺乏有效的治疗方案，对提高患者生活质量的研究也没有理想的进展，缺乏可靠的体内实验数据，对于其发病机制的研究仍然处于尚未明了的道路。

与其他任何药物一样，有些药物与MRONJ的发生有关，但具备其他有益作用。每例患者都有不同的癌症分期和预后，只有其肿瘤科医师才能确定停药或对口腔进行侵入性操作的风险。癌症患者通常有其他可能妨碍侵入性手术的合并症。建议临床医师与肿瘤科团队合作，决定在这类患者的治疗方案研究。

综上所述，尽管颌骨坏死与BPs药物之间存在关联，但MRONJ的病理生理学和机制尚不完全清楚。另一方面，BPs已被广泛用于治疗多种骨疾病和癌症。MRONJ的发生发展有许多类型的局部、系统性和其他风险因素；针对患者的不同临床情况，应当提出预防MRONJ的临床建议；在每个阶段也有针对MRONJ的治疗策略；专业的诊断、分期和管理是MRONJ治疗成功的关键。尽管一些治疗措施在临床上显示出了一定程度上有效的影响，但这些研究仍不足以证实，需要在更大规模的研究中进行验证。此文的研究结果为国家骨改良药物的安全性管理后期标准制订提供了借鉴内容。

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（收稿日期：2023-09-18） （本文編辑：白雅茹）