红景天苷心肌保护作用机制的研究进展

海振 李一鸣 王莉娟 徐春阳 宁忠平

摘 要 红景天苷是景天科植物大花红景天的主要活性成分，存在于该植物的根及根茎中。大量的研究证明，红景天苷具有多种药理学作用，包括显著的抗氧化、抗炎、抗纤维化，改善心功能等作用。近年来，有许多关于红景天苷的药理研究，但红景天苷在心血管疾病中的应用及其机制研究仍然欠缺。本综述介绍红景天苷心肌保护作用机制的研究进展。

关键词 红景天苷 心肌 心血管疾病 抗炎 抗氧化 抗纤维化

中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2024）07-0076-05

引用本文 海振， 李一鸣， 王莉娟， 等. 红景天苷心肌保护作用机制的研究进展[J]. 上海医药， 2024， 45（7）： 76-78.

基金项目：上海市浦东新区卫生健康委员会重点学科群建设项目（PWZxq2022-11）；上海市浦东新区心房颤动流行病学调查及分级诊疗模式下房颤全程管理前瞻性队列研究项目（PKJ2021-Y33）；上海市浦东新区卫健委临床高峰学科建設项目（PWYgf2021-04）

Research progress on the mechanism of salidroside on myocardium protection

HAI Zhen1， LI Yiming1， WANG Lijuan1， XU Chunyang1， NING Zhongping2，3

（1. Graduate School， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China； 2. Department of Cardiology， Zhoupu Hospital affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Science， Shanghai 201318， China； 3. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Salidroside is the main component of Rhodiola crenulate （Hook. f. et Thoms.） H. Ohba and exists in the rhizome of this plant. A large number of studies have proved that salidroside has a variety of pharmacological effects. At present， related studies have reported that salidroside has significant effects of anti-oxidation， anti-inflammation， anti-fibrosis， improvement of cardiac function and so on. In recent years， there have been many pharmacological studies on salidroside， but the application and mechanism of salidroside in cardiovascular diseases are still lacking. The purpose of this review is to summarize the mechanism of the protective effect of salidroside on myocardium.

KEY WORDS salidroside； myocardium； cardiovascular disease； anti-inflammation； anti-oxidation； anti-fibrosis

心血管疾病（cardiovascular diseases， CVD）包括中风、心力衰竭、缺血性心脏病、外周动脉疾病及其他心脏与血管的病变。缺血性心脏病和中风是全球死亡的主要原因，也是导致身体残疾、生活质量降低的主要原因[1]。2019年，全球因CVD死亡的男性人数约960万人，女性人数约890万人，几乎占全球死亡人数的三分之一[2]。据WHO全球疾病负担研究，CVD患病人数从1990年2.71亿人增加到了2019年的5.23亿人；CVD死亡人数则从1990年的约1 210万人增加到了2019年的1 850万人，且该类疾病的患病率、死亡率、致残率正在逐年递增[3]。不容乐观的是中国是全球CVD死亡人数最多的国家，CVD也是我国人口死亡的主要原因之一。

随着我国近几十年来的经济发展，人们的生活水平日益提高。城市化、老龄化以及CVD危险患病率也在不断攀升，预计在未来20年中，急性心肌梗死（myocardial infarction， MI）和中风的患病率将持续快速增长。CVD对人类的生活及生存质量具有极大的危害，因此，研究其分子机制并探索新疗法、新药物以阻止或减缓CVD的进程已成为全球医学界深入研究的热点。目前的研究发现红景天苷（salidroside， SAL）对心肌的保护作用显著，本文将对SAL在各种CVD导致的心肌损伤中的保护作用机制研究进展作一概要介绍。

1 SAL的药理作用

红景天为景天科植物大花红景天[Rhodiola crenulata（Hook. f. et Thoms.）H. Ohba]的干燥根及根茎。中医药学认为其药性甘苦平，归肺、心经，具有益气活血、通脉平喘等功效，主要应用于气虚血瘀、胸痹心痛、中风偏瘫、脾肺气虚、倦怠气喘等。

SAL是从大花红景天中提取的一种化合物，是中药材红景天的主要有效成分，其分子式為C14H20O7，相对分子质量300.3，《中华人民共和国药典》规定，其含量以干品计算，不得低于0.050%，其药理作用主要包括抗氧化、抗疲劳、抗缺氧、降低肺动脉高压等[4]。此外，红景天具有保护神经细胞、调节免疫、降血脂、抗心律失常、改善心功能、降血糖和抗肿瘤等作用。基于SAL的药理作用，其极有希望成为治疗CVD的新型药物。

2 SAL在心肌保护中的作用机制

2.1 抗炎作用

SAL的抗炎作用已在多种疾病模型中得到证实，如糖尿病性心脏病、非酒精性脂肪性肝炎、急性肺损伤、结肠炎、骨关节炎、皮肤炎症等动物模型。SAL对不同刺激诱导的动物组织炎症反应有明显的缓解作用，如组织水肿、钙化、纤维化、毛细血管通透性增高、支气管气道高反应性等炎症相关症状。

近年来的研究表明，SAL通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases， MAPK）信号通路，抑制白介素-17（interleukin-17， IL-17）及其下游靶基因IL-6、肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factor-a， TNF-a）、IL-1β、IL-8等因子的表达，降低心肌纤维化和心肌细胞凋亡水平，从而改善室性心律失常[5]。SAL可通过相关的炎症信号通路，调节相应的抗炎因子发挥抗炎作用，从而抑制心肌炎症。Zhu等[6]研究了SAL对大鼠心肌缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury， IRI）的保护作用及其机制，结果表明SAL可能通过上调B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）/Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein， Bax）的比值并抑制胱天蛋白酶（caspase）-3、caspase-9激活，从而抑制细胞凋亡。此外，SAL通过抑制TLR4/NF-κB信号通路抑制炎症因子的表达，包括TNF-a、IL-1β和IL-6。Chang等[7]研究证明，AMPK/PGC-1a和AMPK/NF-κB信号传导与IRI模型有关。SAL可显著上调大鼠和离体心脏p-AMPK、PPAR-a和PGC-1a的表达，显著降低p-NF-κBp65、p-IκBα、p-IKKα和p-IKKb的表达水平。Chen等[8]的研究表明，在MI小鼠模型中，SAL可减少TNF-a、TGF-b1和IL-1b的上调发挥抗炎作用，并缓解了心肌纤维化，改善MI后心肌重塑。该研究假设SAL可能通过激活VEGF-Akt-eNOS信号通路，促进MI后血管生成和冠状动脉侧支循环形成，但该假设仍需进一步实验研究证实。此外，SAL通过调节IGF-1/PI3K/Akt/ GSK-3b信号通路，减轻脓毒症大鼠模型的心肌损伤，证明SAL的心肌保护作用[9]。SAL通过调节Nox/NF-κB/AP1途径，改善异丙肾上腺素（isoprenaline， ISO）诱导的心肌缺血[10]。SAL激活SIRT3，抑制CD68、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1， ICAM-1）、p16INK4a、p21Cip1并减弱衰老相关-b-半乳糖苷酶（senescence-associated-b-galactosidase， SA-b-gal）的活性[11]。进一步证实了SAL在心肌中的抗炎作用。

目前的研究已知，肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system， RAS）具有导致器官损伤的多效性作用，包括调节炎症；血管紧张素Ⅱ激活血管紧张素1型受体（angiotensin type 1 receptor， AT1R）以促进炎症反应和器官损伤。这代表了成功使用RAS抑制剂可预防和治疗心脏病的病理生理学基础，RAS的激活在心房颤动中起重要作用。前文提到高血压可导致心房重构，增加心房颤动的发生。然而，RAS在高血压的发病机制中同样占据重要地位。循环和组织中，血管紧张素Ⅱ和醛固酮表达水平过高，会导致心脏纤维化、炎症反应和肥大等，从而导致心脏重构及功能障碍。已有研究证明，SAL能抑制RAS的激活[12]。

2.2 抗氧化作用

氧化应激和炎症之间的相互作用在CVD中具有极其重要的意义。内源性抗氧化防御蛋白（如超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶，血红素加氧酶-1和AMPK）抑制了氧化损伤及炎症反应。

Sirtuin 1蛋白（SIRT1）是sirtuin家族的成员之一，SIRT1的激活抑制了MAPK、NF-κB和STAT3氧化应激相关信号通路，下调炎症因子的表达，抑制炎症及血管生成。研究表明SAL可激活SIRT1。Zhao等[13]研究结果显示SAL的心脏保护作用可能是通过激活AMPK/ SIRT1信号通路，从而抑制氧化应激并改善线粒体功能，减缓动脉粥样硬化的病理进程。Hu等[14]研究表明SAL可通过激活AMPK磷酸化、抑制NF-κB p65和激活NLRP3炎症小体，改善晚期糖基化终末产物诱导的人脐静脉内皮细胞内皮炎症和氧化应激。

活性氧（reactive oxygen species， ROS）是细胞中的第二信使，参与细胞增殖、分化和凋亡过程[15]。研究发现ROS介导的氧化应激和许多CVD密切相关，包括心力衰竭、糖尿病性心脏病、IRI、心肌肥大等。Zhu等[16]的研究表明，SAL通过激活PI3K/Akt通路以及增加内源性PI3K依赖性抗氧化酶的表达和活性来保护心肌细胞免受氧化损伤。此外，SAL还能通过抑制氧化应激并激活Bcl-2介导的信号途径，有效地保护心肌细胞，抵抗多柔比星诱导的心脏毒性。不仅如此，多项研究表明，SAL可以抑制MAPK信号通路来抵抗氧化应激，从而保护组织和细胞[17]。

心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts， CFs）作为心脏的重要细胞类型之一，主要负责细胞外基质的稳态。然而，CFs一旦受到损伤，这些细胞就会分化为肌成纤维细胞表型并导致心脏纤维化。这种重塑涉及包括心脏腔室扩大、心室壁肥厚、心肌细胞肥大和细胞凋亡在内的病理性改变。心房颤动的发病机制氧化应激密切相关，并导致心房纤维化和疾病进展。越来越多的研究表明，在炎症反应中起关键作用的NADPH氧化酶可能有助于组织纤维化中ROS的产生。CFs的增殖和分化与较高ROS生成相关。

2.3 抗纤维化作用

心脏纤维化的特征是CFs过度沉积细胞外基质（extracellular matrix， ECM），从而导致各种病理性心脏病中心脏的收缩和舒张功能障碍，几乎所有的心脏病病因都涉及心肌重构，以心肌纤维化为主要病理变化。过量的CFs和ECM导致心肌细胞机械电偶合受损，从而减弱心肌收缩功能，增加心律失常和死亡的风险。这种病理过程通过旁分泌机制导致心肌细胞形态改变及功能障碍，进一步加重心脏功能的损害。

在MI小鼠模型中，经SAL干预后小鼠死亡率降低，改善心功能，减少心肌纤维化和梗死面积。此外，SAL还减轻心肌炎症、细胞凋亡并促进血管生成。细胞凋亡是CVD中心肌重构的关键因素，心肌纤维化则是心房颤动、心力衰竭等疾病中心肌结构重构的标志性病理变化，被认为是心房颤动持续发生的病理基础。SAL减小MI后的梗死面积，其抗纤维化的潜在机制可能是通过下调TNF-α、TGF-b1、IL-1b、Bax，上调Bcl-2、VEGF、 Akt和eNOS的表达发挥作用[18]。Bcl-2和Bax是CVD中诱导细胞凋亡的关键因子。Bcl-2蛋白家族对调节细胞凋亡至关重要，Bax是一种促细胞凋亡蛋白。IL-1β和TNF-α可以通过激活Bax和BCL家族成员诱导心肌细胞凋亡，加剧心肌重构。Ni等[19]的研究显示在糖尿病心肌病小鼠模型中，SAL改善了糖尿病引起的心肌纤维化和心脏功能障碍，其机制可能是通过激活Akt信号通路，上调HO-1表达，这提示SAL通过调节凋亡因子，在心肌中发挥抗纤维化作用。

已有研究表明，在心房颤动和心力衰竭患者血清中赖氨酰氧化酶样蛋白2（lysyl oxidase-like 2， LOXL2）表达水平较高，LOXL2可能是血管紧张素Ⅱ诱导的心脏重构的潜在促成因素[20]。心力衰竭患者的心脏间质中LOXL2的表達明显升高，证明LOXL2是由心脏间质中的成纤维细胞产生的。一种名为TGF-β1的细胞因子对于上皮间充质转化具有非常重要的作用。TGF-β1诱导的内膜转化显著影响着心脏组织的纤维化和肥厚。抗心肌肥厚的一个可能靶点是TGF-β1/Smad3轴[21]，它包括下游蛋白Smad3。通过抑制TGF-b1/Smad3轴，心脏肥大和CFs分化成为肌成纤维细胞也可受到抑制。此外，TGF-b1/Smad3轴促进CFs中促进CFs中结缔组织生长因子的表达，并导致Ⅰ型胶原蛋白的产生。由于抑制LOXL2可以减少博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺成纤维细胞中p-Smad3的表达水平，这表明LOXL2位于Smad3的上游。此外，TGF-β1介导的内皮-间质转化的激活可被LOXL2基因敲除所阻止。目前已有研究已证实，LOXL2是心房颤动的重要靶点，LOXL2抑制剂可能通过TGF-b/Smad2通路预防心房纤维化并减弱对心房颤动的易感性增强[22]。但目前还未有有关SAL通过TGF-b/ Smad2通路预防心房纤维化的研究，这一假设需后续实验进一步证实。

2.4 调节钙离子通道作用

Ca2+在各种细胞中作为主要的第二信使，是许多细胞功能所必需的，包括心肌和骨骼肌收缩功能。细胞内游离钙浓度（[Ca2+]）主要受离子通道、泵（ATPases）、交换器和Ca2+结合蛋白的调节。[Ca2+]调节缺陷与多种组织器官病理状态密切相关。在血管健康和疾病的发生发展中，Ca2+对维持内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞的功能中起关键作用。它控制动脉和心脏的收缩或舒张，从而调节血压和维持心脏功能。心肌细胞胞浆和线粒体[Ca2+]的调节异常在心力衰竭、心房颤动等CVD中被证实[23]。兰尼碱受体2（ryanodine receptor 2， RyR2）是心脏中主要的肌浆网（sarcoplasmic reticulum， SR）钙释放通道。遗传的RyR2突变和/或应激诱导的蛋白磷酸化和氧化破坏了通道的关闭状态，导致SR的病理性舒张期Ca2+泄漏，既触发心律失常，又损害心脏收缩能力。

Palumbo等[24]的研究表明SAL的抗氧化作用可能与其稳定细胞内Ca2+稳态有关。SAL可显著降低过氧化氢（H2O2）或谷氨酸（glutamic acid， GLU）诱导的人皮层细胞系细胞内游离Ca2+浓度的升高，对大脑皮层神经元具有保护作用。Ma[25]等人的研究发现SAL通过恢复脑血管平滑肌BKCa通道的BKCa-β1亚基的功能或抑制L型Ca2+通道，改善糖尿病大鼠的血管损伤。Qian等[26]的研究报道SAL是人体红细胞抵抗氧化应激的保护剂，有可能是增强机体抗应激，抗疲劳能力的良好适应原，其机制可能通过抗氧化应激、抑制caspase-3的表达和抑制应激诱导的细胞内Ca2+升高有关。目前SAL通过调节Ca2+通道发挥心肌保护作用的相关研究较少，其更深层的调节机制仍待进一步的研究和探索。

3 小结与展望

综上所述，CVD的患病率、发病率、死亡率正在逐年递增，CVD的发展严重危害着人类身心健康，尤其我国是全球CVD的发病率最多的国家。因此，研究CVD发生发展机制，探索新的治疗方法和开发新型药物成为目前急需解决的医学难题。中医药的研究与开发，能为CVD的防治提供新思路、新方法。

CVD发生是多种机制相互作用的结果，主要机制包括心脏重构、炎症、氧化应激、Ca2+稳态等。SAL的现代药理研究已证明其具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗缺氧、抗辐射、抑制组织纤维化等作用，但其对CVD的防治作用的相关机制，仍需进一步的探索和研究。例如，SAL对于心房颤动的防治作用，目前相关研究资料较为匮乏。根据现今已有的SAL相关研究报道，可猜想SAL对心房颤动具有正向调节作用，为证实这一假说，仍需进一步实验来证实。当代中西医结合的诊疗理念深入人心，探索和研究中药与西药联合应用，达到增强药物疗效的同时降低药物的不良反应是主要目的。因此，探索SAL联合西药的治疗思路对目前CVD的治疗研究具有极其重要的意义。

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