20 例钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂致福涅尔坏疽病例及文献分析*

钱玉兰，张文豪，曹铮利，杭永付，谢 诚，朱建国△

（1.苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215006；2.苏州大学血液和血管疾病诊疗药物技术教育部工程研究中心，江苏 苏州 215006；3.江苏省苏州市广济医院·苏州大学附属广济医院，江苏 苏州 215100；4.苏州大学附属太仓医院·江苏省太仓市第一人民医院，江苏 苏州 215400）

钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT-2i）是新型口服降糖药物，有一定的减轻体质量和降血压作用，有心血管及肾脏获益［1］。主要作用机制为抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，降血糖作用较好。由于这种独特的机制，生殖器感染的风险增加是SGLT-2i最常见的相关药品不良反应（ADR）［2］。福涅尔坏疽（FG）又称会阴的坏死性筋膜炎，是一种罕见、进展迅速的会阴或外生殖器的急性坏死性感染［3］。2018 年，美国食品和药物管理局（FDA）发布了使用SGLT-2i 和FG间可能存在联系的警告［4］。本研究中收集了国内外已发表的有关SGLT-2i致FG的病例报道，探讨了其发生的临床特点，为临床安全、合理使用SGLT-2i 提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT-2 inhibitor”“Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors”“atigliflozin”“bexaglifozin”“canagliflozin”“dapagliflozin”“empagliflozin”“enavogliflozin”“ertugliflozin”“ipragliflozin”“licogliflozin”“luseogliflozin”“mizagliflozin”“remogliflozin”“sergliflozin”“sotagliflozin”“tofogliflozin”“Fournier's gangrene”“Fournier gangrene”“Necrotizing Fasciitis”为英文检索词，检索PubMed 和Embase数据库；以“钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂”“钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂”“卡格列净”“达格列净”“恩格列净”“埃托格列净”“索格列净”“恒格列净”“福涅尔坏疽”“坏死性筋膜炎”“筋膜炎”为中文检索词，检索中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、维普（VIP）数据库。检索时限均为自建库起至2023年6月。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：SGLT-2i 致FG 的病例报道，包括个案或群案；病例描述相对完整，至少包括患者的性别、年龄、SGLT-2i 的种类和明确的FG 诊断；关联性评估结果为“可能”“很可能”“肯定”；中文和英文文献。

排除标准：重复发表；综述；基础研究；无法获取原文。

1.3 研究方法

阅读纳入病例报道，提取作者姓名和发表年份，患者性别、年龄和临床诊断，SGLT-2i 的种类、用法用量及合并用药，患者发生FG的危险因素，FG的发生时间、血糖水平、影像学检查情况、住院总时长等信息，利用Excel 2020 软件进行数据分析，采用诺式（Naranjo's）评估量表［5］对其ADR关联性进行评估。评分不低于9分为肯定有关，评分为5～8分为很可能有关，评分为1～4分为可能有关。

2 结果

2.1 文献总体情况

共检索到211 篇文献，最终纳入20 篇文献［6-25］，均为英文文献，涉及20例患者。详见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 患者基本特征与ADR 相关性评价

20例患者中，男14例、女6例；年龄（56.0±11.5）岁，≥60 岁的8 例；12 例描述为肥胖，其中4 例［12，17，21，23］未描述具体的体质量指数（BMI），5 例［9-10，14，16，24］为极重度肥胖（BMI ≥40 kg/ m2）；11 例未描述吸烟饮酒史，3 例（15.0%）［12-13，17］明确否认吸烟饮酒史，5例［6，8，10-11，16］有吸烟史，1例［19］有吸烟饮酒史；12例患者的临床诊断均为2 型糖尿病（T2DM），其中6例［10，16-18，23，25］合并高血压，4例［15，21，23-24］合并高脂蛋白血症，2例［13，15］合并前列腺癌；经Naranjo's量表评估，ADR相关性为很可能的8例，可能的12例。详见表1。

表1 纳入文献基本特征与ADR相关性评价Tab.1 Basic characteristics of included studies and evaluation of ADR correlation

2.3 药物使用情况

使用的SGLT-2i 涉及达格列净9 例，恩格列净9 例，卡格列净2 例，其中7 例介绍了SGLT-2i 用量［6-7，11，14-15，17，23］。除2 例患者未提及合并用药［7，24］外，其余患者主要合用降血糖药，包括二甲双胍13例［6，8-10，12-15，17-20，22］，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂11 例［8-11，13-15，18，20-21，25］，磺脲类8 例［9，11-12，18-21，23］，胰岛素5 例［8，13，15-16，20］；其他合用药物包括降压药［10，17，21］，糖皮质激素［16］，抗血小板药物［17，22］，调脂药［17-18，21］，抗凝药物［22］，抗艾滋病药物［23］等。详见表2。

2.4 FG 发生时间、血糖指标与就诊原因

20例患者中，17例患者的FG发生时间最短为10 d［9］，最长为2 190 d［13］，中位时间为425 d，其中3例［9，12，14］发生在用药后1 个月内，5 例［7-8，11，23-24］发生在用药后1～6 个月；14 例患者描述了FG 发生时的血糖控制情况，糖化血红蛋白（HbA1C）平均值为9.2%，HbA1C＜7%的2 例［11，19］，7% ≤HbA1C＜9% 的5 例［8，13，15，23-24］，HbA1C≥9%的7例［6，10，12，14，17，21，25］。详见表3。

2.5 临床处理及转归

20 例患者中，13 例提供了影像学资料，其中10 例［6，9，11-15，19，22，24］计算机体层成像（CT）示病灶与FG一致；20 例患者明确FG 诊断后均停用SGLT-2i，并给予清创术，其中14 例［7，9-10，13-21，23-24］患者至少行2 次清创引流术；术后7例［7，10，14，16-19］患者入重症监护病房（ICU）治疗，ICU 治疗天数为1～18 d；20 例患者均得到有效救治，2 例［12-13］患者出院后需继续随访治疗，2 例患者［17，19］转至当地医院治疗；11例患者转归时间为1～150 d，其中6 例［6，8，10，14，18，21］为1 个月内，5 例［11，15-16，22-23］为1～5个月。详见表4。

表4 纳入病例的临床处理与转归Tab.4 Clinical treatment and outcome of the included cases

3 讨论

由于SGLT-2i 独特的降血糖机制及良好的心血管、肾脏获益，国内外各大指南均推荐作为无禁忌证但有心血管高危风险的T2DM 患者和糖尿病肾脏病（DKD）患者的首选药物［1，26-27］。但SGLT-2i 相关ADR需引起重视，不同的SGLT-2i 药品说明书中均提及可致FG（生殖器或会阴坏死性筋膜炎）风险增加。本研究中发现，截至2023 年6 月已有20 例SGLT-2i 致FG 的病例报道，经Naranjo's量表评估后，与使用SGLT-2i很可能相关的患者有8 例，可能相关的有12 例，提示临床使用SGLT-2i时需注意FG的发生风险。

FG 多见于男性，但也可能发生于女性［28］。本研究中男女均有报道。FG通常继发于局部创伤、手术过程或尿路感染，伤口创面为导致FG 的细菌提供了入口［22］。本研究中的20 例患者中，1 例有晕厥后头部损伤史［15］，1 例有摔倒史［21］，1 例为阴囊鞘膜积液切除术后引发FG［22］，其余17 例均为突发性，与上述研究存在一定差异。但本研究中的20 例患者均诊断为T2DM，部分患有肥胖症，或有吸烟史和饮酒史，或有艾滋病毒感染，均是发生FG的危险因素［29-30］。

目前，已有研究确定FG 可能是SGLT-2i 的严重ADR［3，31］；但也有研究者不支持此观点，认为糖尿病是FG 发病的危险因素［32］。FDA 建议，所有SGLT-2i 的处方信息和患者用药指南中应增加可能导致FG 风险的警告［3］，建议使用SGLT-2i的患者发生下述情况，如生殖器或从生殖器到直肠部位的区域有任何触痛、发红、肿胀，且发烧超过38 ℃或全身感觉不适，请立即就诊。本研究中仅收集到达格列净、恩格列净和卡格列净相关病例，可能与药物上市时间有关。TRAN 等［32］基于FDA 不良事件报告系统（FAERS）进行数据挖掘发现，尽管使用SGLT-2i的糖尿病患者血糖控制良好，但FG的发生风险仍存在。本研究中FG 发生时HbA1C平均值为9.2%，无法体现血糖的波动。本研究中10 例患者介绍了就诊时的血糖指标，8 例高于11.1 mmol/ L，血糖控制较差会增加FG 的发生风险。本研究中12例患者均报告了阴囊肿胀或睾丸、腹股沟、会阴区、肛周疼痛，但仅3 例出现FDA 提示的体温升高。本研究中12 例患者均得到及时治疗，甚至多次清创引流，早期、积极、彻底的手术清创和广谱、充分的抗菌药物应用是FG 的主要治疗原则［33］，患者转归均良好。

综上所述，达格列净、恩格列净和卡格列净均能引起FG，临床医师对使用SGLT-2i 的患者特别是对已存在危险因素的患者，如有糖尿病病史、免疫功能低下、吸烟饮酒史、肥胖等，需仔细随访监测。临床药师可为患者提供精准药学服务［34］，积极追踪随访，提醒患者一旦生殖器或会阴区域有任何触痛、发红、肿胀等，无论伴或不伴体温升高，均需立即就诊，并积极治疗。