全国146 家医院高血压合并高尿酸血症/痛风患者临床药物应用现状分析*

张臣宇，赵梦男，胥昕怡，王 棋，李玉文，徐 珽△

（1.四川大学华西药学院，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院，四川 成都 610041；3.四川省成都市公共卫生临床医疗中心，四川 成都 610000）

近年来，慢性疾病已成为危害我国居民健康的重要因素，患者常多病共存，需使用多种药物进行治疗［1］。随着用药种类的增加，药品不良相互作用及严重药害事件的风险随之升高［2-3］。一项全国的横断面研究报道，我国高血压患者高尿酸血症的发病率高达38.7%［4-5］。高血压和高尿酸血症关系密切［6-8］，相互促进，常为共患疾病，且均对肾脏等器官有损害［7，9-10］。相关指南推荐优先选择氯沙坦或二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）进行降压治疗［11-16］，但尚无指南针对高血压合并高尿酸血症患者的降尿酸药物及降压药与降尿酸药联用方案推荐。基于临床实践现状和循证医学证据，本研究中通过分析我国9 个城市146 家医院高血压、高尿酸血症/痛风及高血压合并高尿酸血症/痛风患者的处方偏好，初步分析我国针对高血压合并高尿酸血症患者的主要治疗方案及变化趋势，以及相关指南对高血压合并高尿酸血症患者药物治疗推荐意见的应用情况，为后续进一步评价药物联用的安全性、有效性和经济性提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

数据源于《医院处方分析合作项目》，包括我国9个城市（北京、上海、广州、杭州、天津、成都、郑州、沈阳和哈尔滨）的146家各级医院的医院信息系统中的门诊处方数据。本研究方案经医院医学伦理委员会批准［伦理审查批件编号为2023年审（2045）号］。数据纳入时段为2016 年1 月至2022 年12 月，共28 个季度的数据，每个季度随机提取10 个不同工作日的门诊处方信息。纳入字段包括“地区”“时间”“病人编码”“处方编码”“科室名称”“报销类别”“药品类别”“药品编码”“通用名”“商品名”“规格”“给药途径”“取药数量”“药品单价”“用法”“用量”“金额”“性别”“年龄”“原始诊断。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：146家医院就诊的患者；年龄不低于18岁；“原始诊断”中同时有“高血压”“高尿酸血症/痛风”相关诊断；“原始诊断”中有“高血压”或“高尿酸血症/痛风”相关诊断；分析两病共患对降压药物和降尿酸药物使用情况的影响。

排除标准：“原始诊断”中有除“高血压”“高尿酸血症/痛风”相关诊断外的其他共患疾病；“药品编码”包括复方制剂、肺动脉高压用药、痛风急性期治疗用药（如秋水仙碱），或“给药途径”为非口服给药；使用不少于2种降压药物或降尿酸药物。

1.3 药品分类

参考《陈新谦新编药物学（第18版）》中治疗高血压和高尿酸血症/ 痛风的药物分类。由于氯沙坦和CCB（如氨氯地平）具有降低尿酸的作用，国内外指南［11-13，17］将血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类降压药物分为氯沙坦和其他ARB 类药物，将CCB 类药物分为二氢吡啶类CCB 和非二氢吡啶类CCB。指南推荐药物为氯沙坦和二氢吡啶类CCB。

1.4 处方识别

利用“处方编码”字段识别每条处方。患者每次就诊都会生成1条处方数据，纳入数据库后赋予唯一的处方编码，所对应数据（包括所有处方的药品）均视为1条处方数据。符合纳入标准的数据，经数据清洗后，同一处方编码中包含的降压药物和（或）降尿酸药物均计为1 次对应药品的“处方量”。处方量占比（%）=单个药物处方量/所有药物处方量×100%。

1.5 统计学处理

采用R（4.2.3）、tidyverse（2.0.0）、table 1（1.4.3）、ggplot2（3.4.2）和PieGlyph（0.1.0）软件进行数据统计和可视化分析。对纳入处方的特征进行描述性分析，年龄以表示，其余各特征以处方数（n）及其构成比（%）表示，行χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入分析数据特征

“高血压”患者用药数据中，符合纳入标准的处方共1 423 444 条。患者平均年龄（63.06 ± 14.10）岁；男48.04%，女48.48%，数据缺失3.48%；报销方式中“部分报销”占比最高（54.00%）；开具相应处方最多的科室为心内科（45.29%）。

“高尿酸血症/痛风”患者用药数据中，符合纳入标准的处方共165 740条。患者平均年龄（53.33±17.79）岁；男79.18%，女17.69%，数据缺失3.13%；报销方式中“部分报销”占比最高（50.47%）；开具相应处方最多的科室为风湿免疫科（37.30%）。

“高血压合并高尿酸血症/痛风”患者用药数据中，符合纳入标准的处方共4 386条。患者平均年龄（59.71±14.91）岁；男66.76%，女27.61%，数据缺失5.63%；报销方式中“部分报销”占比最高（58.55%）；开具相应处方最多的科室为心内科（24.08%）。

2.2 用药情况

2016 年至2022 年，CCB 类药物处方量最高（44.54%），其次为ARB 类药物（34.08%）。CCB 类药物处方量占比最高的为氨氯地平（16.12%），其次为硝苯地平（11.57%），再次为左旋氨氯地平（8.43%）；ARB 类药物处方量占比最高的为缬沙坦（7.58%），其次为厄贝沙坦（7.07%），再次为氯沙坦（4.98%）。本研究中利尿剂仅有吲达帕胺，而氢氯噻嗪等其他利尿剂多为复方制剂，不符合纳入标准，未纳入。不同类别降压药物处方情况见表1和图1。

图1 2016年至2022年高血压患者不同类别降压药物处方量占比随时间变化图Fig.1 Changes in the proportion of different anti-hypertensive drugs prescribed for patients with hypertension from 2016 to 2022

表1 2016年至2022年高血压患者不同类别降压药物处方量占比变化情况［条（%）］Tab.1 Changes in the proportion of different anti-hypertensive drugs prescribed for patients with hypertension from 2016 to 2022［n（%）］

2016 年至2022 年，非布司他处方量占比最高（49.79%），其次为苯溴马隆（34.90%），再次为别嘌醇（15.32%）。同时，非布司他处方量占比逐年升高，从2016 年的10.12%升至2022 年的63.52%；苯溴马隆和别嘌醇的处方量占比逐年降低。与2016年相比，2022年3 种降尿酸药物处方量占比分布差异显著（P＜0.05）。详见表2和图2。

图2 2016年至2022年高尿酸血症/痛风患者不同降尿酸药物处方量占比随时间变化图注：*P ＜0.05。Fig.2 Changes in the proportion of different uric acid-lowering drugs prescribed for patients with hyperuricemia/ gout from 2016 to 2022Note：*P ＜0.05.

表2 2016年至2022年高尿酸血症/痛风患者不同降尿酸药物处方量占比变化情况［条（%）］Tab.2 Changes in the proportion of different uric acid-lowering drugs prescribed for patients with hyperuricemia/ gout from 2016 to 2022［n（%）］

2.3 高血压合并高尿酸血症/痛风联合用药方案占比及其应用总体趋势

2.3.1 降压药物应用情况

2016 年至2020 年，“高血压合并高尿酸血症/ 痛风”患者的处方中使用的降压药物排前3位的分别为氨氯地平（16.03%）、硝苯地平（10.28%）和氯沙坦（9.80%）。详见图3。

图3 高血压合并高尿酸血症/痛风患者药物联合方案处方量及其占比随时间变化情况Fig.3 Changes in the number of prescription and the proportion of drug combination regimens prescribed for patients with hypertension and hyperuricemia/ gout over time

2.3.2 降尿酸药物应用情况

2016 年至2022 年，“高血压合并高尿酸血症/ 痛风”患者使用降尿酸药物占比最高的药物为苯溴马隆（41.86%），其次为非布司他（33.54%），再次为别嘌醇（24.60%）；非布司他用药处方量占比逐年升高。2021年和2022年以非布司他作为降尿酸药物的联用方案占比分别为54.93%和58.57%，均超过苯溴马隆的27.32%和25.04%及别嘌醇的17.75%和16.39%。2022 年以非布司他作为降尿酸用药的处方量占比为58.57%，显著高于2016年的0.78%（P＜0.05）。详见表2。

2.3.3 降压药物与降尿酸药物联合方案应用情况

2016 年至2022 年，处方量最高的5 种联合应用方案分别为“氨氯地平+苯溴马隆”（5.52%）、“氨氯地平+别嘌醇”（5.38%）、“氨氯地平+非布司他”（5.13%）、“硝苯地平+苯溴马隆”（4.26%）、“氯沙坦+苯溴马隆”（4.01%）。随着非布司他处方量占比的升高，以非布司他为降尿酸药物的联合方案占比迅速升高，且超过苯溴马隆和别嘌醇，为2021 年和2022 年的主要联合方案。2021 年至2022 年，与非布司他联用最多的3 种药物分别为氨氯地平、硝苯地平和氯沙坦。详见图3。

2.4 高血压合并高尿酸血症/痛风对单一疾病用药的影响

2.4.1 合并高尿酸血症对降压药物选择的影响

“高血压合并高尿酸血症/痛风”患者降压药物氯沙坦或二氢吡啶类CCB 使用情况见表2。χ2检验结果显示，合并高尿酸血症/痛风患者联合用药时氯沙坦处方量占比升高，二氢吡啶类CCB 处方量占比降低，且差异显著（P＜0.05）；是否合并高尿酸血症/痛风对联合用药时是否按指南推荐有限选择氯沙坦或二氢吡啶类CCB 药物无显著影响（P=0.56）；是否符合指南推荐与时间无关（P=0.09）。

2.4.2 合并高血压对降尿酸药物选择的影响

2016年至2022年的“高血压”患者降尿酸药物见表3。χ2检验结果显示，是否合并高血压对联合用药时降尿酸药物的选择的影响显著（P＜0.05）；进一步分析2022年处方数据，是否合并高血压对联合用药时降尿酸药物的选择的影响显著（P＜0.05）。

表3 2016年至2022年“高血压”“高血压合并高尿酸血症/痛风”处方数据中使用二氢吡啶类CCB和氯沙坦情况Tab.3 The proportion of dihydropyridine CCB and losartan prescribed for patients with hypertension or patients with hypertension and hyperuricemia/ gout from 2016 to 2022

2.5 不同科室患者的药物应用偏好

对处方量较高的心内科、肾内科、老干科、内分泌科在“高血压”“高血压合并高尿酸血症/痛风”处方二氢吡啶类CCB 或氯沙坦的占比进行χ2检验，结果显示，除“老干科”在2 种情况下是否使用上述降压药物无显著差异（P=0.34）外，心内科、肾内科和内分泌科降压药物的处方量占比差异均显著（P＜0.05）。其中，心内科和内分泌科在“高血压合并高尿酸血症/痛风”患者中使用二氢吡啶类CCB 或氯沙坦的占比高于“高血压”患者中的占比；肾内科更低。详见表4。

表4 在不同疾病情况下二氢吡啶类CCB或氯沙坦处方情况［份（%）］Fig.4 The prescription number of dihydropyridine CCB or losartan under different disease conditions［n（%）］

2021 年至2022 年，对处方量较高的心内科、肾内科、老干科、内分泌科在“高尿酸血症/痛风”和“高血压合并高尿酸血症/痛风”两种疾病情况下，非布司他与其他降尿酸药物的处方量占比进行χ2检验。结果显示，内分泌科在2 种疾病情况下是否使用上述降压药物无显著差异（P=0.74），而心内科、肾内科和老干科在2种疾病情况下使用上述降尿酸药物的处方量占比差异显著（P＜0.05）。其中，心内科和老干科在“高血压合并高尿酸血症/痛风”患者中使用非布司他占比高于“高尿酸血症/ 痛风”患者中的比例；而肾内科更低。详见表5。

表5 在不同疾病情况下不同降尿酸药物处方的科室与地区分布［份（%）］Tab.5 Distribution of departments and regions with prescription of different uric acid-lowering drugs under different disease conditions［n（%）］

2.6 不同地区药物应用偏好

对不同地区在“高血压”“高血压合并高尿酸血症/痛风”2种疾病情况二氢吡啶类CCB 或氯沙坦的处方量占比进行χ2检验。结果显示，所有地区在2 种疾病情况下使用上述降压药物的处方量占比均无显著差异（P＞0.05）。2021 年和2022 年，对不同地区在“高尿酸血症/ 痛风”“高血压合并高尿酸血症/ 痛风”2 种疾病情况下，处方非布司他的占比进行χ2检验。结果显示，北京（P=0.70）、成都（P=0.075）、哈尔滨（P=0.074）、杭州（P=0.090）、沈阳（P=0.47）和郑州（P≈1）等地区在上述2 种疾病情况下非布司他处方量占比均无显著差异（P＜0.05）；广州、上海和天津地区在上述2 种疾病情况下处方非布司他占比的差异显著（P＜0.05）。其中，广州在“高血压合并高尿酸血症/痛风”的情况下处方非布司他处方量占比低于“高尿酸血症/痛风”的情况；天津和上海则更高。详见表5。

3 讨论

本研究中分析了2016年至2022年全国9个城市对于高血压、高尿酸血症/ 痛风及高血压合并高尿酸血症/痛风患者的处方数据，探讨临床实践中针对高血压合并高尿酸血症/痛风患者的联合用药情况。目前，我国高血压合并高尿酸血症患者常用的降压药物为氨氯地平、硝苯地平和氯沙坦。非布司他已逐渐取代苯溴马隆成为高血压合并高尿酸血症患者最常用的降尿酸药物，以非布司他作为降尿酸药物、氨氯地平、硝苯地平和氯沙坦作为降压药物的联合用药方案已成为治疗高血压合并高尿酸血症/痛风患者最常用的联合用药方案。同时，不同地区或科室对于降压药和降尿酸药的种类偏好存在差异。

针对高血压合并高尿酸血症/痛风患者，国内外指南通常未对非布司他、别嘌醇和苯溴马隆作出优先推荐，而氯沙坦或二氢吡啶类CCB 在降压的同时具有降低血尿酸的作用，故推荐作为降压药物［11-16］。值得注意的是，上述指南推荐使用氯沙坦或二氢吡啶类CCB主要基于队列研究或随机对照试验，主要考虑不同降压药物对患者血尿酸水平的影响，但未考虑对高血压合并高尿酸血症患者的远期预后的影响，如主要心血管事件发生率、肾脏疾病进展情况或全因死亡率等进行讨论［7，18-22］。本研究纳入的9个城市中针对高血压合并高尿酸血症/ 痛风患者使用最多的3 种降压药物为氨氯地平、硝苯地平和氯沙坦，与指南［11-16］推荐基本一致，但仍有相当部分处方中使用的是有升高血尿酸水平的β 受体阻滞剂等。如无其他禁忌，在为此类患者制订联合用药方案时可考虑使用指南推荐药物，辅助控制血尿酸水平。

尽管CARES 研究［23］认为降尿酸药物非布司他较别嘌醇的心血管疾病死亡风险更高，但FAST 研究［24］尚未发现两者的差异，故关于非布司他的安全性问题尚存在争议。本研究中发现非布司他是最常用的降尿酸药物，以及高血压合并高尿酸血症患者降尿酸药物的最常用选择。高血压合并高尿酸血症/痛风患者使用非布司他的比例略低于在高尿酸血症/痛风患者中的比例，但非布司他在高血压合并高尿酸血症/痛风患者中使用比例同样逐年升高，且2021 年和2022 年使用占比最高，反映临床实践对非布司他的接受程度逐年升高。考虑到高血压是心血管事件的危险因素［25］，以及非布司他尚无定论的心血管相关风险，制订高血压合并高尿酸血症患者降压和降尿酸联合用药方案时，应谨慎选择联用的药物种类。

目前，针对高血压合并高尿酸血症/痛风的联合用药方案尚无明确、直接的推荐，缺乏针对高血压合并高尿酸血症/痛风患者不同的联合用药方案远期结局的高质量研究。在缺乏高质量证据的情况下，临床工作中缺乏足够循证证据支撑联合用药方案的选择，存在不合理联用的风险。需针对高血压合并高尿酸血症患者开展高质量的临床研究，关注不同药物种类的联合用药方案对包括血压、血尿酸水平及心血管事件、对肾脏功能或全因死亡率等方面的远期影响。本研究中分析了我国9 个城市146 家医院对于高血压合并高尿酸血症/痛风患者的药物联用方案，总结了临床实践中针对高血压合并高尿酸血症/痛风患者的联合用药情况及用药偏好变化情况，可为不同药物联合应用方案的安全性和有效性评价研究提供参考。但本研究存在如下缺陷：1）未分析多种药物使用情况（如同时使用不少于2种降压药物的情况）；2）高血压合并高尿酸血症/痛风纳入样本量与高血压或高尿酸血症/痛风样本量差距较大亦可能引入偏倚。