桂枝茯苓丸联合亮丙瑞林对子宫内膜异位症患者卵巢功能及血清VEGF和MCP-1的影响

栾莹　张伟娜　冯珊珊

【摘要】 目的：观察桂枝茯苓丸联合亮丙瑞林对子宫内膜异位症患者卵巢功能及血清血管内皮生长因子（VEGF）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的影响。方法：选取佳木斯市中心医院2021年1月—2023年4月收治的87例子宫内膜异位症患者，按照随机数字表法分为研究组和对照组。对照组（n=43）采用亮丙瑞林治疗，研究组（n=44）在对照组的基础上联用桂枝茯苓丸。比较两组临床疗效、卵巢功能、免疫代谢、细胞因子及子宫动脉血流参数。结果：研究组治疗总有效率高于对照组，子宫动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）及VEGF、MCP-1、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：桂枝茯苓丸联合亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的效果较好，能够改善患者卵巢功能、免疫代谢。

【关键词】 桂枝茯苓丸 亮丙瑞林 子宫内膜异位症 卵巢功能 血管内皮生长因子 单核细胞趋化蛋白-1

子宫内膜异位症是临床常见的妇科疾病，主要表现为痛经、月经异常、急腹痛或性交痛等症状，严重时还会并发不孕。目前，临床针对子宫内膜异位症多采用亮丙瑞林等促性腺激素释放激素激动剂，配合生活习惯调整进行治疗，其能够显著缓解患者卵巢功能障碍，降低卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）等水平，加快子宫内膜异位病灶萎缩脱落，进而缓解其临床症状表现[1]。不过该方案治疗周期较长，药物副作用和激素成瘾依赖性较重，且难以从根本上缓解患者子宫组织自主调节恢复能力，治疗停止后病症复发甚至加重可能性仍旧存在。参照中医理论，子宫内膜异位症多是由于患者脏腑功能和内分泌机制失调，致使气机失常，血行不暢，外加风热痰浊瘀阻胞宫，进而表现为经行腹痛和月经不调等，所以中医认为，针对子宫内膜异位症应从理气活血、化瘀止痛、温经散寒、扶本固正入手[2-3]。为此，本研究提出桂枝茯苓丸联合亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的临床方案，并对佳木斯市中心医院2021年1月—2023年4月收治的87例子宫内膜异位症患者进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2021年1月—2023年4月收治的87例子宫内膜异位症患者。诊断标准：子宫内膜异位症参考文献[4]《子宫内膜异位症的诊断和管理：NICE指南概要》，（1）出现持续性痛经和急腹痛，并伴有经量增多、经期延长、月经淋漓不尽或月经前点滴出血、恶心呕吐、肛门坠胀感等症状，严重时会并发性交疼痛或不孕；（2）肠道内异症可出现腹痛、腹泻、便秘和少量周期性便血等症状，输尿管或膀胱内异症可出现排尿疼痛和排尿频繁、腰痛，甚至血尿等症状；（3）查体显示有与子宫相连的囊性包块或盆腔内结节，触痛明显；（4）中医证型为气滞血瘀证。纳入标准：（1）临床资料完整，一般情况良好，且无严重基础性疾病，无严重脏器病变，可耐受常规检查及治疗；（2）无凝血功能异常、意识及智力障碍或其他先天性疾病；（3）未因子宫内膜异位症进行过临床治疗。排除标准：（1）正在参加其他临床试验；（2）不配合研究。按照随机数字表法分为研究组（n=44）和对照组（n=43）。本研究经本院医学伦理委员会批准。患者及家属均知情同意。

1.2 方法

两组治疗周期均为2个月，其中对照组采用亮丙瑞林（生产厂家：北京博恩特药业有限公司，批准文号：国药准字H20093809，规格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg）治疗，3.75 mg/次，1次/个月，经皮下肌肉注射给药，初次给药为月经周期的第1天。研究组在对照组基础上联用桂枝茯苓丸（生产厂家：山西昂生药业有限责任公司，批准文号：国药准字Z14021955，规格：每丸重6 g）口服，6 g/次，2次/d。

1.3 观察指标及判定标准

（1）疗效评价。治疗结束后1个月进行随访评估，显效：患者痛经等症状消失，经期及经量恢复，且VEGF水平改善≥90%；有效：患者临床症状有所好转，且20%≤VEGF水平改善<90%；无效：患者临床症状表现无好转，且VEGF水平改善<20%。总有效=显效+有效[5]。（2）卵巢功能。治疗前后（卵泡期），分别抽取两组空腹肘静脉血3 mL，离心后取血清样本，并采用全自动微粒子化学发光免疫分析仪检测其激素水平，包括FSH、LH。（3）免疫代谢。取上述血清样本，采用双抗体夹心酶联免疫分析法检测单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）水平。（4）细胞因子。取上述血清样本，采用Envision System二步法测定血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。（5）子宫动脉血流参数。治疗前后（卵泡期），两组分别进行彩色多普勒超声检查，并在患者子宫内膜与子宫肌层交界处低回声带的彩色血流最明亮处取多普勒频谱，测量阻力指数（resistance index，RI）和搏动指数（pulse index，PI），连续测量3次取平均值。

1.4 统计学处理

以SPSS 22.0软件分析数据。计量资料以（x±s）表示，以t检验；计数资料用率（%）表示，以字²检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

研究组年龄26～43岁，平均（35.30±3.35）岁；病程2～4年，平均（3.04±0.60）年。对照组年龄27～42岁，平均（36.10±3.40）岁；病程2～5年，平均（3.19±0.78）年。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗总有效率比较

研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（字²=5.286，P=0.021），见表1。

2.3 两组卵巢功能比较

治疗前，两组FSH与LH水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组FSH与LH水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组免疫代谢比较

治疗前，两组VEGF、MCP-1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组VEGF、MCP-1水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组子宫动脉血流动力学比较

治疗前，两组子宫动脉RI、PI比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组子宫动脉RI、PI均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。見表4。

3 讨论

子宫内膜异位症是指子宫内膜组织生长在子宫腔与子宫肌层以外的部位，以卵巢、宫骶韧带最为常见，该病早期症状不明显，但随着病情加重，不仅会影响患者月经周期，引发持续性痛经和内分泌失调，还会增加不孕风险[6-8]。而根据中医理论，子宫内膜异位症多与患者气血不畅、风热浊瘀蕴结等密切相关。过往的临床研究结果显示，子宫内膜异位症的发生多是因为自身激素分泌水平过高或出现免疫代谢异常而导致经期脱落的子宫内膜重新生长在卵巢和盆腔腹膜等位置，最终引起月经失调、痛经等一系列异常症状[9-10]。因此对于子宫内膜异位症的临床治疗，应该以缓解内分泌激素刺激为基础，改善卵巢功能，调节免疫代谢机制，进而稳定引导患者病症向良性发展。

亮丙瑞林对于性腺激素受体有着特殊的亲和力，对于蛋白分解酶也有着一定的抵抗力，使得其能够直接作用于垂体和下丘脑，并抑制雌激素分泌促进过程，以此降低FSH与LH等水平，从而达到子宫内膜异位病灶自主萎缩脱落的临床效果[11-13]。所以在过往临床实践中，亮丙瑞林被认为是子宫内膜异位症治疗的良好选择。不过该治疗方案也有着些许不足，如亮丙瑞林虽可以通过减少雌激素分泌加快既有异位内膜脱落，缓解卵巢功能障碍和免疫代谢紊乱，但药物治疗维持效果较短。而随着中医对于子宫内膜异位症研究的逐渐深入，发现中成药制剂在患者临床治疗中有着良好的辅助效果，为此，本研究提出了桂枝茯苓丸联合亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的临床方案。中医理论中将子宫内膜异位症病理表现归属于“瘀血”，其病因之本在脏腑，脏腑亏虚则运化失常，其标在于气血，风热浊瘀阻于胞宫则气血不畅。因此，脏腑不振，正气亏虚，气血运化乏源以致子宫处血液凝结，阻滞脉络血管是子宫内膜异位症病机关键，而活血化瘀、理气止痛、固摄冲任则是治疗要点[14-16]。桂枝茯苓丸便是从此理论出发，在其中药材组成成分中，桂枝温经通脉，茯苓健脾宁心、利水渗湿，芍药散瘀通络、柔肝止痛，牡丹皮清热凉血、散结化瘀，桃仁行气活血，诸药合用共奏活血、化瘀、消癥之功，而以蜜为丸，则是取其缓消癥积而不伤正的优势，有助于充分发挥药物效果[17-18]。此外，金芬等[19]研究中也提到，根据现代药理学，桂枝茯苓丸中的药物成分可以抑制子宫内膜细胞分裂，阻断细胞蛋白分泌，进而在改善细胞活性和免疫代谢反应的同时，加快异位子宫内膜细胞凋亡。正如本研究结果，研究组VEGF水平低于对照组，说明桂枝茯苓丸的辅助使用可以有效抑制子宫内膜异位病灶增殖，有助于缓解异位内膜增生和复发。同时，MCP-1作为对单核细胞和T细胞具有明显趋化活性的小分子量多肽物质，水平过高时会激活和调节机体各类白细胞流动活性发挥免疫抵抗。而在本研究中，研究组MCP-1水平低于对照组，也侧面印证联合治疗方案可以通过降低MCP-1水平，减少免疫抵抗，从而提高患者免疫代谢机制。最后，FSH和LH作为观察育龄期女性卵巢功能是否正常的标志性激素因子，代表着患者卵巢功能和子宫组织恢复程度。而根据本研究结果显示，研究组治疗总有效率高于对照组，RI、PI与FSH、LH均低于对照组，也充分证实联合治疗的效果更好。分析其原因，桂枝茯苓丸配合亮丙瑞林使用，秉从了整体理念，避免了单一药物疗效不够显著的弊端，使得疗效相辅相成，多层面综合治疗效果突出[20]。不过受限于本研究样本局限性，后续仍需深入探究桂枝茯苓丸联合亮丙瑞林对子宫内膜异位症的影响。

综上所述，桂枝茯苓丸联合亮丙瑞林治疗能够显著调节子宫内膜异位症患者内分泌激素水平，改善卵巢功能和免疫代谢。

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