二陈汤治疗恶性肿瘤痰湿证的研究进展

朱瑾,商佳荣,郭炳阳,钱军

（南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029）

当前恶性肿瘤的发病率越来越高,恶性肿瘤已严重威胁我国居民健康。据最新统计,虽然我国癌症生存率总体升高,但整体发病率仍持续上升[1]。二陈汤出自《太平惠民和剂局方》,为燥湿化痰基础方,可理气健脾、燥湿化痰,治疗痰湿所致恶性肿瘤疗效确切。本文从二陈汤治疗痰湿型恶性肿瘤的文献记载、临床研究、实验研究3个方面对二陈汤治疗恶性肿瘤的研究进展进行简要概述,以期为临床和实验研究提供参考。

1 二陈汤的历史沿革与组方分析

二陈汤出自《太平惠民和剂局方》,方为“半夏、橘红各五两,白茯苓三两,甘草一两半”。二陈汤以半夏为君药,燥湿化痰、降逆和胃,以橘红为臣药,理气健脾,此为本方燥湿化痰的基本结构。佐以茯苓健脾渗湿;生姜助君、臣降逆化痰和胃,佐制半夏之毒;乌梅敛肺止咳,使痰祛而正不伤;使以甘草调和诸药,健脾益气和中。该方主要应用于湿痰为患,胸膈痞闷,恶心呕吐,头痛眩晕,心悸嘈杂,或咳嗽痰多者。历代医家在实践中对二陈汤进行加减化裁,广泛应用于多种病证。宋·齐仲甫认为“二陈汤治妊娠恶阻,产后饮食不进”;朱丹溪认为妇人“过期淡色来者,痰多也,二陈加川芎、当归”,霍乱“有吐者以二陈汤探吐”;清·王清源认为二陈汤可用于治疗子眩等[2]。现代研究表明,半夏有抗炎止吐、镇咳平喘的作用[3];陈皮有抗氧化、祛痰、抗肿瘤、抗突变及抗菌消炎等作用[4];茯苓具有利尿、保肝、抗炎、抗肿瘤等作用[5];炙甘草具有镇咳平喘、抗炎、调节免疫等作用[6];乌梅有抑菌、镇咳、抗肿瘤、降血脂等作用[7]。二陈汤的临床应用与其抗炎、抗肿瘤、调节免疫等作用有关。

2 二陈汤治疗恶性肿瘤痰湿证的理论基础

肿瘤病机主要围绕气、痰、瘀、虚、毒5个方面[8]。气滞、血瘀、痰浊是肿瘤发生发展的必要因素与基础,《金匮钩玄·痰》谓:“痰之为物,随气升降,无处不到。”痰邪致病具有多变性、多发性、流动性的特点,胶结日久则成顽疾,这与肿瘤转移的特点类似。张巧妍[9]认为,肺癌为痰贮肺络,肺气宣降失司,痰凝毒聚所致。王庆才[10]认为,脑肿瘤、食管癌、乳腺癌、子宫颈癌、恶性淋巴瘤等均为痰所致。魏品康教授认为,痰浊是胃癌形成的重要病理基础,且从痰论治胃癌取得了良好的临床效果[11]。

此外,痰湿与肿瘤的形成及肿瘤微环境的形成密切相关。谢晓蔚等[12]认为,脾气亏虚,失于运化,可导致酸性代谢产物或其他异常细胞间质成分积累,形成肿瘤微环境,即痰湿表现。魏品康教授[13]证明肿瘤细胞和其间质之间的津液代谢失调与痰证理论的相关性,提出痰是津液的变异和转化,细胞间质是肿瘤细胞生存、物质代谢和信号交换的场所,是津液转化的桥梁和痰液生成的枢纽。孙宏新等[14]证实化痰类中药可提高黏附分子E-cad的表达水平,增加肿瘤细胞间的黏附能力,降低肿瘤细胞脱落进入周围组织和血管的概率,且化痰类中药可降低CD44、CD44V6等黏附分子的表达水平,抑制肿瘤细胞迁移。

目前已有研究表明二陈汤加减联合化疗可改善患者体力状况、生活质量及症状[15]。此外,陈玉龙等[16]对比六君子汤、四君子汤、二陈汤的抗肿瘤作用,发现二陈汤直接抑制肿瘤细胞生长的作用更强。因此,从痰论治肿瘤,将二陈汤作为基础方用于痰湿型恶性肿瘤的防治具有广泛研究意义。

3 二陈汤治疗恶性肿瘤痰湿证的临床研究

3.1 肺癌 中医认为,肺癌的病机多为虚实夹杂,肺气亏虚,邪毒可乘虚入肺,邪滞胸中,肺宣降功能失职,津液输布失调,聚而为痰,久则形成肺积,痰湿证是肺癌晚期患者的重要证型。李晶等[17]观察非小细胞肺癌痰湿证患者应用二陈汤辅助化疗的临床疗效,发现联合用药的疗效显著优于单纯化疗组,且能降低不良反应发生率。赵柏庆[18]运用二陈汤联合艾灸治疗痰湿型肺癌晚期患者,发现二者结合能明显改善患者神疲乏力、恶心呕吐等症状,并提升其生活质量。周卫东等[19]运用二陈汤加苍术、白术联合化疗治疗痰湿型肺鳞癌亦取得明显疗效。目前针对二陈汤与肺部恶性肿瘤的研究较多,从治疗效果到作用机制,再到组方加减研究,以二陈汤为基础方对肺癌的辅助治疗作用已达成共识,这些研究也为二陈汤应用于其他恶性肿瘤的研究提供了研究思路。

3.2 胃癌 中医将胃癌归于“积聚”“胃脘痛”“噎膈”等范畴。魏品康等[13]认为,痰浊污染是胃癌发生、发展和转移的核心,引起机体内环境代谢紊乱,从而改变细胞生存微环境。卢国群等[20]对比二陈汤合血府逐瘀汤(中药组)与西药治疗萎缩性胃炎伴异型增生的疗效,发现中药组可有效改善萎缩性胃炎伴异型增生,逆转胃癌癌前病变趋势,对胃癌有预防作用。任明智等[21]观察胃癌晚期患者应用二陈汤联合化疗药物治疗的临床疗效,发现联合治疗后的效果显著优于单独化疗效果。此外,二陈汤合柴胡疏肝散治疗胆汁反流性胃炎及胃黏膜肥厚症等脾胃疾病均取得满意疗效,为胃癌的术后恢复治疗提供了思路[22]。综上,二陈汤加减或联合他药在胃癌的预防、治疗、恢复中都具有积极作用,二陈汤预防及治疗胃癌癌前病变的机制还有待进一步研究。

3.3 结直肠癌 结直肠癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一,中医将其归于“肠蕈”“肠癖”等范畴,该病病机与脾虚湿盛密切相关。近年临床提倡肿瘤多学科综合治疗的理念,中西医结合诊疗方案在结直肠癌的治疗中得到了推广应用,并取得了良好疗效[23]。钟灼等[24]研究二陈汤联合125I粒子植入、卡培他滨单药化疗对晚期结直肠癌患者预后及生活质量的影响,结果显示,中西医结合治疗优于单纯西医治疗。代忠等[25]在二陈汤基础上加入白术、山楂、鸡内金、砂仁联合肠内营养支持治疗中晚期胃肠道恶性肿瘤患者,结果显示,患者化疗期间营养状态改善,生活质量提高,可见,在燥湿化痰的基础上加入消食化积、行气健脾类中药,能促进肠内营养吸收,改善消化不良。

3.4 乳腺癌 中医中乳腺癌被称为“乳岩”,属于“癥瘕”范畴。万桂冬教授认为,痰浊内生是三阴性乳腺癌的重要病机,痰浊凝结是复发转移的主要原因,化痰法则是重要治法,二陈汤具有较好的研究前景[26]。刘亚娴教授认为,乳腺癌存在痰的致病特点,肝气不疏则易气郁痰凝,在治疗时可以从痰论治,同时配合调气,多选用二陈汤、逍遥丸、消瘰丸化裁[27]。此外,二陈汤用于妇科恶性肿瘤的术后辅助治疗也能显著提高患者的生活质量[28]。后续研究不应仅限于研究二陈汤及其加减的作用,可进一步探究二陈汤与放化疗药物合用治疗乳腺癌的效果。

3.5 脑肿瘤 中医学中并无脑肿瘤之名,其临床表现可散见于“头痛”“眩晕”“癫痫”“中风”等疾病的记载中。周昌安教授认为,颅内肿瘤为血行不畅、痰瘀凝聚成块、阻滞脑络所致,并自拟消瘤丸合加味昆藻二陈汤为主治疗,取得较好的效果[29]。周仲瑛教授也认为,脑肿瘤的病理因素为风痰瘀毒,且以痰、瘀为主,在治疗时化痰祛瘀为重要治法[30]。二陈汤治疗脑肿瘤时多与化瘀散结方药合用,后续还需进行多中心、双盲、随机、大样本的临床观察,建立疗效客观指标,以验证其疗效。

4 二陈汤治疗恶性肿瘤的作用机制研究

4.1 降低内皮细胞黏附分子的表达 王芬等[31]发现,二陈汤可显著降低肺癌A549细胞的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的高表达,提出二陈汤可能是通过降低肺癌细胞ICAM-1的表达对肺癌发挥治疗作用的。王芬等[32]又对二陈汤对肺癌A549细胞中p38蛋白表达的影响进行研究,结果提示二陈汤可能是通过抑制p38的活性,实现对ICAM-1表达的调控,进而控制肺癌转移。

4.2 抑制肿瘤血管的生成 抑制肿瘤血管的生成是抗肿瘤的重要手段之一。屈直等[33]观察Lewis小鼠使用二陈汤灌胃后移植瘤血管生成情况,发现二陈汤联合顺铂的抑癌率较高,且小鼠生活质量及免疫功能显著提高,可能是通过PI3K/Akt通路干预血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体2(VEGF/VEGFR-2)分子轴,从而影响肿瘤血管生成。王子卿等[34]对30只小鼠进行Lewis肺癌细胞造模,观察使用二陈汤加沙参、麦冬灌胃后小鼠的免疫功能及肿瘤血管生长情况,结果显示,二陈汤加沙参、麦冬可提高Lewis肺癌小鼠免疫功能,并抑制肿瘤血管生成,作用机制可能与该药能抑制VEGFR-2表达、降低磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)活性相关。

4.3 提高免疫功能 细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力,其中以T 淋巴细胞介导的细胞免疫尤为重要,起主导作用的是、T 淋巴细胞介导的细胞免疫。李晶等[17]观察二陈汤辅助化疗78例非小细胞肺癌患者的临床疗效及治疗前后T 淋巴细胞亚群变化情况,发现患者、、及血清VEGF、碱性磷酸酶(AKP)、唾液酸(TSA)、癌胚抗原(CEA)水平改善显著优于仅采用化疗方案治疗。张弘[35]对比转移性非小细胞肺癌痰证患者应用二陈汤联合铂类药物治疗与单纯应用铂类药物治疗的疗效,结果显示,二陈汤联合铂类药物的疗效更好。可见,二陈汤可以通过调节患者整体免疫状态辅助治疗恶性肿瘤,提高患者生活质量。

4.4 抑制肿瘤生长转移 李亚玲[36]研究二陈汤加天南星、川芎、苍术对A549荷瘤裸鼠肿瘤生长的抑制作用,发现其抑制A549肺癌肿瘤生长及诱导肿瘤细胞凋亡的机制可能与上调转录激活因子4(ATF4)、增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)导致的内质网应激有关。屈直等[37]观察Lewis小鼠使用二陈汤和顺铂灌胃后抑瘤率、血常规及肿瘤组织中GLI-1、SHH、SMO、PTCH-1等蛋白的表达情况,发现其对Hedgehog通路中的蛋白表达抑制效果优于单独顺铂灌胃,提示二陈汤可能通过抑制Hedgehog通路的信号转导影响肿瘤细胞的侵袭、转移、耐药等。此外,石亚楠[38]还发现二陈汤具有一定逆转肿瘤细胞多药耐药的作用,机制与通过JNK 信号转导通路降低多药耐药相关蛋白P-gp及MRP1表达有关。

二陈汤治疗恶性肿瘤的作用机制,可以总结为以下几个方面:提高机体免疫功能;抑制癌细胞表达,控制肿瘤生长转移;诱导肿瘤细胞凋亡;抑制肿瘤血管生成;逆转肿瘤细胞耐药性等。二陈汤可以进行多靶点、整体性调节,二陈汤抗肿瘤靶点及预防恶性肿瘤的机制还有望进一步探索。

5 小结

二陈汤在痰湿型恶性肿瘤的防治中具有积极作用,与化疗药联合应用可协同增效,应用于肿瘤的各个阶段。虽然目前对于二陈汤的临床研究和作用机制研究以肺部恶性肿瘤为主,但肿瘤的发生发展都离不开“痰”这一病机,因此,秉持从痰论治这一理念,二陈汤可以用于多种痰湿型恶性肿瘤的防治,有望开展更多临床与实验研究。

笔者认为,中医药治疗恶性肿瘤的突出优势在于防治与康复,目前对于二陈汤预防恶性肿瘤癌前病变的研究尚未充分展开,有待研究者进一步深入。此外,评估恶性肿瘤治疗措施的关键指标是相关措施是否延长患者寿命,改善其生活质量,但目前有关二陈汤及其加减治疗恶性肿瘤的相关临床文献都为短期观察,缺少长期疗效总结,二陈汤治疗恶性肿瘤的机制还需从抑制肿瘤细胞增殖和转移、诱导凋亡、逆转多药耐药、增效减毒等方面进一步深入。