阻塞性睡眠呼吸暂停与视网膜病变的研究现状和展望

董梦璐, 冯媛

南方医科大学南方医院精神心理科(睡眠医学中心)(广东广州 510515)

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)综合征是睡眠呼吸障碍(sleep disordered breathing,SDB)最常见的类型之一,是在睡眠期间反复发作的完全或部分上呼吸道阻塞,即呼吸暂停或低通气,引起夜间反复出现一过性低氧伴或不伴高二氧化碳血症,使得患者出现打鼾、日间困倦甚至嗜睡等症状的临床综合征。随着全球肥胖的流行和人口老龄化趋势的加剧,OSA患病率逐年增高[1],它呈现慢性病程且初期症状隐匿,夜间症状“不自知”,白天症状“不典型”,加之民众的知晓率和主动就诊率极低,往往到了就诊时已经合并多种器官或系统损害。而这种长期累积的损害对健康的危害巨大:OSA特征性的间歇性缺氧和睡眠结构紊乱,通过引发机体一系列病理生理改变[2],如血压升高、心率变异性增大、氧化应激、全身低级别炎症反应、交感神经激活、胰岛素抵抗、内皮功能障碍等,可导致包括高血压、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、心律失常、心脑血管疾病、慢性肾功能不全等在内的全身多器官、多系统的疾病,因而被认为是众多致死、致残性疾病和常见慢性疾病的“源头病”。OSA异质性高,不仅体现在诱因多种、机制多变、临床表现多样,更突出在合并症的个体差异和错综复杂的交互作用。因此对OSA患者进行精准诊疗,除了针对临床表现、发病因素的分层外,对靶器官损伤的精准归因及合并症进展的精准预测也十分必要。而寻找能够敏感反映疾病损伤、方便长期动态监测的生物标志物对精准诊疗尤为关键,近年来眼底视网膜有可能作为OSA的新的靶器官日益受到关注[3]。

1 视网膜可敏感地反映OSA相关损伤

视网膜起源于神经外胚层,是位于眼内后段的神经组织,滋养视网膜的血管由眼动脉终末分支发出,具有低流量高摄氧的生理特性。视网膜与大脑起源相同,供血相通,解剖毗邻,是人体内代谢最活跃、耗氧量最高的组织之一。在缺氧性疾病的进展中,往往比其他结构更早出现继发性缺氧的表现[4-5]。缺氧刺激导致其微血管舒张以保证血流灌注[3],视网膜血管直径、密度、面积等形态的变化可能在一定程度上反映了眼底局部血流的改变[6],理论上眼底视网膜很可能是OSA的敏感靶器官之一。

研究表明,OSA的多种病理生理机制,包括缺氧损伤、全身炎症反应、氧化应激、交感神经系统激活和内皮功能障碍均可造成视网膜的损伤[3,7-8]:间歇性缺氧和氧化应激可以导致线粒体功能紊乱和视神经节细胞凋亡,引起视网膜神经和血管直接损害[7,9];可以导致活性氧和白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反应蛋白(C reative protein,CRP)等多种炎性因子释放[10-11],加剧血管内皮炎症并破坏血管内皮功能,一氧化氮(nitric oxide,NO)与内皮素平衡失调导致视网膜微循环收缩-舒张功能障碍[3,7],进一步损害局部血流自动调节机制;低氧还能引起颅内压增高、大脑灌注压降低[3,12],进而引起视神经乳头灌注减低、导致视神经乳头缺血损伤[7,13]。此外,OSA患者夜间反复发生的呼吸事件导致胸腔内负压产生剧烈振荡[2],破坏脉管系统血流动力学稳态;还能导致交感系统兴奋性升高引起循环儿茶酚胺水平的增加[14],使得全身血压及局部眼压变异性增大,眼部血流自动调节机制受损[15],影响视网膜灌注,损害局部视神经及视网膜微血管系统,导致或加重眼部疾病。

此外,视网膜上的感光细胞作为视觉通路的感受器,在调节睡眠,尤其是睡眠-觉醒节律上有重要作用[16]。作为睡眠调节和缺氧等反应的连接点,眼底视网膜的结构特点决定了它或可提供丰富的神经和血管信息,敏感地反映为OSA相关的损伤。

2 常见致盲性视网膜病变与OSA存在广泛联系但亟待深入研究

近年来,陆续有临床个案和研究关注OSA与视网膜疾病的关系[4,17-18],其中包括青光眼(glaucoma)、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous retinopathy,CSR)等致盲性视网膜病变。

2.1 CSR CSR是因视网膜色素上皮层面浆液泄漏聚集在视网膜下方,导致的局部视网膜特发性脱离,以20～50岁的青壮年男性多见。临床研究表明,CSR患者罹患OSA的风险增加较对照组显著增加[19-20]。中重度OSA患者的脉络膜厚度较对照组显著变薄[20]。反过来,OSA患者也更容易发生CSR,其发生率是对照人群的1.2倍[21]。

2.2 RVO RVO是视网膜血管疾病导致失明的第二大常见原因。RVO患者中OSA的患病率较高,经多导睡眠监测(polysomnography,PSG)确诊的中重度OSA可高达91.5%[22];而OSA患者RVO发病率较对照组增加1.94～3倍不等[23-24]。

2.3 NAION NAION是由于供应视盘的睫状后短动脉发生急性低灌注导致的视神经前部微血管梗塞[25],主要表现为突发的无痛性单侧非进行性视力丧失。传统的危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症,缺血性心脏疾病、脑血管疾病等。横断面研究表明,NAION患者中OSA的患病率明显高于普通人群,为后者的2.6～4.9倍不等[26-27];反过来,OSA患者中罹患NAION的总体风险约是正常人群的3.62倍[7];而其中校正了合并疾病等混杂因素后的风险也达到正常人群的1.7～3.8倍[28-29],提示OSA是NAION的独立危险因素。此外,OSA还影响NAION的进展和预后[30]。

2.4 青光眼 青光眼是全球第二大的致盲原因,OSA患者中青光眼的患病风险增高,是正常人群的1.5倍[7],且OSA严重程度与青光眼发病风险显著相关[31]。但不同类型的青光眼与OSA的关系尚未完全阐明。

在上述致盲性视网膜血管神经病变中,有些(如CSR)与OSA有相似的易感人群,有些(如NAION)则与之具有同样危险因素或合并症,不同程度提示了OSA与视网膜血管神经损伤的联系。然而,这些后果严重的视网膜疾病由于发病率相对较低、专业性强,目前关注的多为三甲医院的眼科专科医生,笔者所在医院的睡眠中心曾经接诊多例由同城国内排名前茅的眼科医院转诊而来的病例。反观国内其他综合医院,受限于研究条件和知识更新速度,无论是眼科还是睡眠医学相关科室,对两者的关注都十分有限。因而,尽管现有的流行病学和横断面研究提示了OSA与急性致盲性视网膜疾病之间的双向相关关系,但大都样本量较小,尤其缺乏大样本、长时程的队列研究证实两者之间的因果关系;更加鲜有深入的、结论清晰的机制探讨。因此,针对致盲性视网膜病变,尚需更多的临床证据和机制研究来明确它们与OSA的因果关系。

3 慢性进展性视网膜病变或成为OSA相关并发症进展的预测靶点

与眼科专科医生不同,睡眠专科医生和慢性病管理的社区医生则更关注高血压性视网膜病变(hypertensive retinopathy,HTRP)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)和糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)等,它们是OSA合并代谢综合征中的常见组分——高血压、糖尿病等导致的视网膜病变,也是慢性进展性视网膜病变最常见的表型。

众所周知,OSA是高血压的独立危险因素[32],大约50%的高血压患者患有不同程度的OSA[33]。而高血压患者中HTRP的发生率高达83%[34],表现为视网膜动脉硬化、RVO、视乳头水肿、视网膜出血和渗出等[4,18],并与高血压的严重程度和持续时间正相关。研究发现,OSA患者的视网膜血管弯曲度增加[35],可导致视网膜血管口径减小、搏动振幅减弱,OSA病情严重程度与视网膜血管狭窄显著相关[36]。值得关注的是,与轻度OSA相比,重度OSA患者视网膜小动脉病变检出率增加,其表现类似于轻度HTRP,并且这种视网膜血管改变与全身的高血压情况无关[37],提示OSA患者的HTRP很可能在合并出现全身性高血压之前已经出现。可以推测,视网膜血管作为全身血管的一部分,由于其对缺氧敏感性高,很可能相较大血管更早发生变化,这为早期快速筛查OSA,尤其是具有心脑血管损伤风险的OSA患者,提供了可行的思路。

OSA是T2DM发生和进展的独立危险因素[38],且与DR、DME的发生风险增加及进展加速有关[39-40]。有OSA的T2DM患者更容易发生视网膜并发症,与OSA严重程度相关联,其中缺氧是重要的原因[39]。缺氧通过血压变异性增加、全身促炎状态等增加视网膜微血管系统损伤,并诱导血管生长因子过度产生[41],促进新生血管生成以增加血管内皮通透性,破坏血视网膜屏障。与HTRP可能出现在血压升高早期不同,DR的出现通常在确诊糖尿病20余年后,其患病率随病程延长而逐渐增高。由于高血糖状态病情隐匿,有部分人群在临床诊断糖尿病时就出现了眼底受损的证据。与糖尿病一样,OSA同样具有病程慢性、隐匿且早期诊断困难、容易被延误的特点。并且,OSA引起的糖代谢紊乱以糖耐量受损、胰岛素抵抗为主要表现[42],在常规筛查空腹血糖的大规模健康体检中通常容易被忽视。因此,对OSA患者进行眼底筛查及随访以评估其糖代谢风险的价值日益显现。在众多的定性及定量指标中细分糖尿病视网膜受损的特点,提炼并组合,可望找出无创的生物标志物对OSA的代谢风险进行评估和分层。另外,在OSA共患T2DM人群,对视网膜病变程度的动态监测和随访有利于实现精准防控和早期干预。

4 OSA的治疗与视网膜疾病的转归和机制探讨

虽然目前缺乏大样本的队列研究探讨OSA与严重致盲性或慢性进展性视网膜病变之间的因果关系,针对OSA的持续正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)治疗被证实可以在一定程度上逆转眼部并发症,减轻视网膜动脉狭窄趋势[43],改善视觉敏感性以及神经纤维层和黄斑层厚度[44];从另一个角度佐证了OSA与视网膜损害的因果关系,并且提示这种损害具有敏感、可测量和阶段可逆的特点。

有散在的病例报道称针对OSA的CPAP治疗能极大改善CSR患者双侧眼底病变[45]。而在单眼受累的NAION患者中,未经CPAP治疗的重度OSA者具有更高的次眼受累风险[30];进一步研究提示CPAP可以通过促进内皮细胞释放NO刺激内皮依赖性血管舒张[10],改善包括视网膜血管在内的全身血管低灌注损伤[46],从而减轻NAION进展。

CPAP治疗可增加患者视网膜厚度[44],提高视觉敏感度,或许适用于OSA青光眼共患人群[47];但反过来CPAP治疗可能会导致眼压升高[48-49],提示针对合并开角型青光眼的OSA患者,CPAP治疗应该进行详细评估并谨慎使用。

对于OSA合并的慢性进展性视网膜疾病,长期规律的CPAP有助于显著降低DR的发生率[50],有利于降压和改善HTRP业已得到证实[51]。但是,有随机对照试验发现,与CPAP对于心脑等脏器大血管内皮功能的益处不同,停用CPAP治疗对OSA患者视网膜微血管似乎无显著影响[52],或者影响较小[43],提示OSA相关大血管和微血管病变可能存在不同的机制作用。由此看来,继续针对OSA治疗与视网膜病变转归的研究不仅有利于指导临床应用,更加利于厘清两者间的深层次关系、探索致病机制。

5 视网膜检查技术与OSA视网膜改变

光学相干断层扫描血管造影(optical coherence tomography angiography, OCTA)能够提供视网膜中层、深层和脉络膜微血管的可视化信息,是视网膜疾病临床诊疗和研究的关键技术。数项研究使用OCTA技术发现OSA患者视网膜中血管密度较小、中央凹无血管区宽度较大[6,53],证实OSA人群中确实存在视网膜微血管变化,而且这些变化在儿童OSA中就有呈现[6,54]。OCTA能够在OSA早期敏感地探知相关视网膜变化。

相较于OCTA,眼底照相(fundus photograph)更便捷、高效,能够获得视网膜表层血管和视乳头的定性及定量信息,已被广泛用于糖尿病、高血压视网膜病变等的筛查。已有一些研究针对OSA人群的眼底照相进行分析,发现了OSA可能出现的眼底改变:在一项自我报告医生诊断OSA的多种族队列人群中,视网膜动脉狭窄被发现与OSA相关,且仅在女性患者中出现[55]。另一项较小样本量的前瞻性研究表明,未治疗的重度OSA患者眼底照片中呈现出进展性视网膜动脉狭窄,以及动-静脉比显著降低[43]。近期发表的一项回顾性病例对照研究中,经PSG确诊的OSA患者眼底照片中显示的视网膜血管分形维素(fractal dimension,FD)与呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index,AHI)相关,其中合并和不合并糖尿病的OSA患者眼底呈现不同的FD变化[56]。

上述探索性研究一定程度上揭示了OSA可以引起视网膜改变的直接证据,但OTCA和眼底照相展示的丰富的视网膜断层和平面信息与OSA的关系显然值得进一步挖掘和深入分析。首先,这些技术能够提供数以百计甚至更加丰富的视网膜神经、血管定性及定量信息;其次,针对这些大数据有成熟的人工智能(artificial intelligence,AI)算法和模型帮助处理,这些技术已经用在DR单病AI筛查以及真实世界眼底多病种AI筛查中[57-58],用于快速、精准识别视网膜异常[59],并且作为心脑血管疾病等发生风险、临床进程和预后的筛查工具[60]。可以预见,合理运用这些数据和技术将大大有助于OSA相关的眼底特征的探索,训练出敏感性和特异性均较高的AI模型,实现OSA及相关并发症早期诊断、动态追踪和精准分层。

6 总结与展望

综上所述,OSA和视网膜病变之间联系紧密。OSA引起的慢性间歇性低氧血症和高碳酸血症介导氧化应激、炎症反应、内皮损伤等多种机制,导致视网膜和脉络膜直接及间接损害,减弱视神经和视网膜血管的自我调节能力,从而引发视网膜相关病变,其中既包括突发的致盲性视网膜神经血管疾病,又包括慢性进展性的视网膜改变。眼底视网膜作为OSA的敏感靶器官之一,探索它与OSA的相互关系具有重大的现实意义和应用前景:一方面,OSA患者并发急慢性致盲性视网膜神经血管疾病的风险增加,对OSA患者进行眼底检查有助于尽早发现其眼部健康问题,预防或延缓永久性视力丧失,改善患者的生存质量、减轻社会负担。目前,已有的相关研究大多为横断面或病例对照研究,尚不足以阐明OSA和视网膜病变之间的因果关系,未来需要更多大样本的前瞻性研究来深入探究二者的关系。另一方面,视网膜作为一个新靶点在OSA及相关并发疾病早防早治的价值日益凸显。探索更具敏感性和特异性的视网膜标志物及其组合,深入评估眼底检查在OSA早期筛查中的效用,以期能在潜在高风险人群中尽早识别出OSA患者,并对其可能出现的并发疾病,尤其是心脑血管和代谢疾病进行早期筛检和分层。这样不仅有利于疾病的早期干预和精准防控,对疾病的预后判别和随访管理也大有裨益。

值得一提的是,以眼底照相为代表的视网膜检查技术具有简便、高效、经济、无创、易重复的特点,尤其是通过AI快速、精准识别视网膜异常,在社区普查、健康体检等大规模筛查的应用场景下有着不可替代的价值。使用这类工具辅助诊断和精细化管理OSA及其相关慢病,将是今后的发展趋势之一。它将有助于使OSA相关心脑血管疾病、代谢疾病等重大慢性疾病的防治关口前移,从而提高整体人群的慢病防治和管理水平,极大地节约社会医疗资源。

利益相关声明:所有作者均声明无利益冲突。

作者贡献说明:董梦璐负责文献查阅、撰写论文初稿。冯媛负责研究选题、论文修改和定稿。