儿童阻塞性睡眠呼吸暂停与相关神经认知功能障碍

曾锦鸿, 仇书要, 刘大波

南方医科大学深圳医院儿童耳鼻咽喉科(广东深圳 518101)

睡眠呼吸障碍分为阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)、中枢性睡眠呼吸暂停障碍、睡眠相关低通气障碍和睡眠相关低氧血症[1],其中OSA最常见。儿童OSA表现为夜间频繁发生的上气道部分或完全堵塞,导致间歇性低氧血症和睡眠片段化。儿童OSA患病率约为1.2%～5.7%[2]。儿童OSA可造成多器官多系统受累,包括影响儿童的颌面发育、生长发育迟缓、心血管系统功能障碍、代谢障碍等[3-4]。近年来研究发现儿童OSA与神经认知功能损害密切相关,研究显示与健康对照相比,OSA儿童在神经认知测评中的表现通常较差,涉及神经认知功能的多个方面,如执行功能、记忆、注意力、语言表达与理解等领域[5]。更有研究发现,即使是轻微阻塞性呼吸暂停低通气指数(OAHI)上升(OAHI<3)的鼾症儿童也可能存在神经认知功能缺陷的风险[6]。此外,儿童OSA相关的神经认知功能障碍病情隐匿,临床诊疗过程中往往容易被忽视,其潜在的家庭、社会负担不容忽视。随着社会及学界对儿童OSA相关神经认知功能障碍的关注,该领域已经成为当前的研究热点。OSA患儿神经认知功能障碍的具体发病机制未不清楚,间歇性缺氧和睡眠碎片化被认为是致病的关键机制。儿童OSA的诊疗需要手术与非手术治疗的相结合的综合管理,了解相关治疗对OSA患儿神经认知预后的影响对于实现OSA多学科协作、综合管理的诊疗模式具有重要意义。本文对儿童OSA相关神经认知障碍的研究现状等进行阐述。

1 儿童OSA神经认知损害临床表现

1.1 注意力 注意力是有选择性的专注于信息的某个方面而忽略其他可感知的信息的行为和认知过程。注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是儿童时期最常见的认知障碍,患儿表现为与年龄和发育水平不相称的注意力不集中、注意时间短暂、活动过度和冲动。OSA与ADHD症状上有重叠之处,两者之间的关系被广泛研究。据报道,高达95%的OSA患儿有注意力缺陷,20%～30%的ADHD患者检测出OSA[7]。与正常儿童相比,OSA患儿有更明显的多动、注意力缺陷等临床症状,且手术治疗后症状明显改善[8]。另有一项研究回顾性分析437例OSA患儿,发现高达30%的OSA患儿合并ADHD,提示缺氧可能对神经系统发育和功能的影响有关[9]。Ting等[10]对台湾地区136名学龄儿童调查显示,患有严重睡眠呼吸障碍(sleep disordered breathing,SDB)的儿童在躯体症状和注意力方面表现不佳。综上,OSA儿童容易出现ADHD症状,但临床诊断中应与ADHD相互区分,二者治疗方式截然不同。对注意力缺陷为主诉的来诊儿童应充分考虑是否存在OSA,以免延误治疗。

1.2 执行功能 执行功能是指一组需要工作记忆、认知灵活性或抑制性控制的自上而下的行为控制的认知表达过程,通常与自动化、本能和条件反射等概念形成对比[11]。执行任务通常涉及其他认知任务,因此,执行功能测试结果反映了包括执行功能之外的其他认知领域的个体差异。2016年发表的一项Meta分析[12]阐述了SDB患儿与对照组之间执行功能的差异。在客观测量的5个执行域(警惕、抑制、工作记忆、转移和创造力)中仅创造力方面存在组间差异,然而主观测试则显示SDB患儿在所分析3个执行领域(抑制、转移和工作记忆)都较对照组差。Hunter等[13]研究发现,与非打鼾儿童相比,OSA患儿执行功能的神经心理测试评分显著降低,且AHI较高的儿童明显比AHI较低的儿童受损更严重,表明SDB存在剂量-反应性影响。目前多数研究认为SDB或OSA会对儿童的执行功能产生不利影响,然而执行功能具有多个维度,仍然需要更多的神经心理学证据以确定其亚维度的受损状况。

1.3 记忆 越来越多的证据表明,睡眠不仅在记忆巩固过程中起着至关重要的作用,良好的睡眠还能增强记忆力、抵抗干扰和遗忘[14-15]。Kheirandish-Gozal等[16]的研究发现,与健康对照组相比,OSA患儿在图像记忆任务的习得和回忆过程中,其即时记忆和隔夜记忆表现更差。Csabi等[17]研究发现,OSA儿童的陈述性和非陈述性记忆之间存在分离现象,OSA患儿表现为陈述性记忆受损,而非陈述性记忆(序列特异性和一般技能学习)与健康对照组相似。我们认为OSA儿童在记忆任务中的较差表现与OSA所致的睡眠碎片化和睡眠剥夺有关,睡眠的连续性中断以及睡眠时长的缩短可能会中断或降低记忆巩固过程的有效性。

1.4 语言/言语障碍 一般认为语言障碍(language disorders)是指形成具有结构和意义的语言的认知过程中的缺陷,如语言表达、理解或应用方面的困难。Hunter等[13]发表的研究报道了重度OSA患儿语言理解能力较对照组差,但在词汇和表达性语言任务上没有障碍。然而,一项回顾性队列研究共纳入153例研究对象,发现患有SDB的儿童与对照组在接受语言和语音意识技能方面差异无统计学意义[18]。Hulal等[19]的小样本研究则发现言语障碍与腺样体肥大严重程度及病程持续时间相关。总之,目前OSA儿童语言及言语功能相关研究较少,且文献观点不一致,未来仍需要进行大样本研究。

2 儿童OSA神经认知损害潜在机制

儿童OSA神经认知损害潜在机制目前尚未完全阐明,多数研究认为OSA患儿认知功能损伤的主要病理机制为间歇性缺氧和睡眠碎片化。其中间歇性缺氧被认为是导致OSA儿童神经认知功能受损的最主要原因。一方面间歇性缺氧可引起炎症反应和氧化应激,通过神经炎症引起神经损伤。研究发现缺氧可引起体内乳酸的堆积、过氧化物增加和氧自由基的产生[20-21],炎症标志物如C反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等浓度也明显升高[22-23],继发于全身炎症的神经炎症可能加重神经细胞的氧化损伤,从而导致神经认知功能障碍的发生。动物实验[24-26]亦证实了间歇性缺氧诱导的低度神经炎症和认知障碍的发生,从而支持这一假说。另一方面低氧血症、炎症以及氧化应激被认为是血管内皮功能障碍的重要因素[27]。与持续性缺氧相比,OSA反复缺氧和复氧的过程类似于缺血再灌注,激活相关炎症通路,促进炎症及氧化应激反应,造成血管内皮功能障碍,导致血脑屏障损伤及屏障完整性的丧失,从而引起神经认知损害[28]。

睡眠碎片化会破坏睡眠结构,表现为反复夜间觉醒、浅睡眠增加、深睡眠减少、REM睡眠剥夺所致的慢性睡眠剥夺,从而降低睡眠恢复过程的有效性[29]。典型睡眠由非快速眼动(non-rapid eye movement sleep,NREM)睡眠和快速眼动(eye movement sleep,REM)睡眠交替进行。研究显示NREM期,特别是睡眠慢波活动(SWA),通过降低清醒时增强的突触连接,有助于新皮层网络的整体突触稳态[30]。REM睡眠则会发生选择性突触修剪和维持,从而促进大脑发育、学习和记忆存储[31]。而突触稳态和突触修剪是维持学习和记忆等认知功能的重要生物学基础[32]。这些发现强调了正常的睡眠结构在维持神经突触连接动态平衡及儿童神经认知发育的重要作用[33]。多项临床研究[8,34-35]反映睡眠碎片化与神经认知之间的紧密联系,尤其是重度OSA患儿,其睡眠结构紊乱以及认知缺陷更为明显。对OSA儿童睡眠与行为的相关临床研究[36-37]表明,REM睡眠剥夺,特别是REM<10%的睡眠呼吸障碍儿童,其AHI更加严重、夜间最低血氧饱和度更低以及行为问题更加突出。综合证据提示睡眠碎片化可能在OSA神经认知损害中发挥重要作用,最终引起临床上的白天嗜睡、记忆力下降、注意力缺陷以及精神萎靡等症状。

此外证据显示OSA患者存在神经介质调节紊乱,如脑源性神经营养因子(BDNF)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平下降[38-39]。BDNF是一种促进神经元存活和分化的神经营养因子,在大脑区域广泛表达。研究发现OSA儿童血清BDNF水平下降,且与多动、焦虑、智商等认知评分相关,表明OSA儿童神经认知障碍与血清BDNF水平降低有关[39]。IGF-1是重要的神经营养肽,其促进突触可塑性,增强神经生长,并触发抗凋亡介导的信号级联[40]。在缺氧和局灶性脑缺血的情况下,循环IGF-1能够穿透血脑屏障,并参与神经保护和再生[41]。还有研究[42]发现不伴有神经认知功能障碍的OSA患儿的IGF-1水平较高,而伴有神经认知功能障碍的OSA患儿的IGF-1水平较低。表明由OSA引起的IGF-1反应的强度可能在对抗与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的神经认知功能障碍方面发挥着重要的保护作用。

神经影像学研究亦报告了OSA在与自主控制、呼吸、行为和神经认知相关的大脑区域的不良影响。Macey等[43]发现OSA患儿存在脑皮质厚度变化,上额叶、腹侧前额叶和上顶叶皮质变薄,这些区域涉及信息整合、注意力、决策与执行控制等认知过程[44-46]。此外在双侧中央前回、中后岛叶皮质、左中央回以及右前岛叶皮质中观察到皮质增厚,这些区域涉及情绪控制、自我意识和运动功能等[47-49]。他们认为OSA儿童神经发育过程受到干扰,包括皮质体积增加和突触修剪的成熟模式。皮质较厚的区域可能反映炎症或星形胶质细胞活化。Musso等[50]观测到OSA儿童的皮质厚度以及灰质和白质区域脑容量存在差异,这些发现与在成人OSA的研究结果相仿,说明儿童OSA相关的脑皮质损伤可能是神经认知不良后果的病理基础之一。

3 治疗对儿童OSA神经认知的影响

儿童OSA的治疗方法包括腺样体扁桃体切除术、气道正压治疗、口腔正畸措施、减重以及药物抗炎治疗。

3.1 腺样体扁桃体切除术(adenotonsillectomy,T&A) 儿童OSA的主要致病原因是腺样体和(或)扁桃体肥大,因此腺样体扁桃体切除术是OSA患儿最常见的治疗方法[51]。

OSA儿童T&A治疗后行为和神经认知功能可以得到显著改善。我们曾经报道T&A手术治疗后6个月,OSA患儿的睡眠结构和多动、注意缺陷的症状明显改善[52]。国外Chervin等[53]发现计划接受T&A的儿童通常是轻中度SDB患者,且具有显著的神经行为发病率,包括多动、注意力不集中、注意缺陷/多动障碍和白天过度嗜睡,上述异常在手术后1年明显改善趋于正常。最近的一项前瞻性单臂研究则显示,T&A后,OSA儿童在学生评定量表(PRS)、主观生活质量量表(ISLQ)和Conners父母症状问卷(PSQ)评分上均得到改善,焦虑和听觉/视觉持续注意力异常减少[54]。然而,2020年Waters等[55]进行了一项多中心、随机、对照临床试验,评估了早期腺样体扁桃体切除术对3～5岁儿童认知的影响,研究发现接受早期腺样体扁桃体切除术的患者与未接受手术的患者的智力水平没有显着差异。尽管OSA患者腺样体扁桃体切除术后儿童在神经认知方面的获益尚有争议,但临床实践仍然倾向于对OSA儿童进行早期手术干预,所以未来仍需要进行大样本远期随访研究。

3.2 无创正压通气(noninvasive positive pressure ventilation,NPPV) NPPV是OSA儿童的有效治疗方法,适用于有外科手术禁忌证、不伴腺样体和(或)扁桃体肥大、手术后OSA持续存在以及选择非手术治疗的OSA患儿[56]。NIPPV主要包括持续气道正压通气(CPAP)和双水平气道正压通气(BiPAP)两种模式。CPAP是中重度OSAHS患儿最为常见的初始治疗模式[57],BiPAP可用于改善中枢性呼吸暂停所致的低氧血症和CO2潴留,以及用于CPAP不耐受的OSA患儿[58]。多项研究已经证实了NPPV在改善OSA儿童临床症状、睡眠参数、生活质量等方面的疗效[59-60]。然而,有关NPPV对OSA儿童神经认知功能方面的研究较少。Marcus等[61]对52例接受CPAP治疗的患儿在基线和治疗3个月后进行神经行为学评估,发现CPAP治疗3个月后OSA儿童的在注意缺陷/多动障碍、日间嗜睡、内化行为和生活质量的显著改善。

3.3 减重 肥胖既是OSA的危险因素,也是独立于OSA与神经认知损害密切相关的危险因素。研究发现支持儿童肥胖与神经认知功能的各个方面(比如执行功能、注意力、视觉空间表现和运动技能)之间存在负相关的证据[62]。Vantieghem等[63]的研究分析持续30周的减肥计划对肥胖青少年认知的影响,发现减肥前后选择性注意力、持续注意力和短期记忆得到改善,然而研究交互作用时发现脂肪、体重或BMI的变化不能解释认知功能的改善,而疲劳感降低可改善短时记忆和反应抑制等认知功能。目前尚未有在儿童中评估减重对OSA相关神经认知影响的研究报道。

3.4 口腔矫治器(oral appliances,OA) OA是OSAHS治疗重要的辅助手段,常见的OA包括上颌扩弓器和下颌推进装置。成人研究[64]发现佩戴OA 1个月后,OSA患者在躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、恐怖、精神症状等精神心理状态的得到明显改善。Tegelberg等[65]检查了50例中至重度OSA男性患者,经过6个月的OA治疗后,注意力/警觉性和运动速度有显着改善。同样,Gupta等[66]发现OSA患者佩戴下颌推进装置后精神运动警觉测试的反应时间显着减少,表明OA有助于改善OSA患者的认知反应。然而目前尚缺乏OA对OSA儿童神经认知功能影响的研究。

3.5 药物治疗 儿童腺样体肥大、扁桃体肥大与炎症相关,因此临床上药物抗炎治疗常作为轻症OSA儿童的初始治疗。鼻用激素和白三烯受体拮抗剂是最常用的两种药物。既往研究显示,OSA儿童可能从鼻用激素和(或)孟鲁司特治疗中获得短期益处,包括改善睡眠呼吸事件和缓解去氧饱和程度[67]以及缓解鼻炎相关鼻塞从而改善生活质量[68]。然而其治疗的长期安全性及有效性尚未确定。目前药物抗炎治疗对神经认知障碍预后的相关研究甚少。仅一项随机、双盲、安慰剂对照试验[69]显示,OSA患儿在鼻用激素治疗3个月和12个月时并未导致显著的多导睡眠图、神经行为或症状变化。后续需要更多以患者为中心的关于药物治疗对神经认知预后的调查。

4 总结与展望

OSA可累及多系统器官功能障碍,目前大多数研究认为OSA对儿童神经认知功能存在不利影响,且这种影响是广泛而非特定的。OSA对儿童神经认知功能的潜在机制尚未明确,间歇性缺氧、睡眠碎片化可能是引起OSA儿童神经认知损害的主要原因。目前认为早期干预有利于改善OSA儿童临床症状、生活质量、行为问题和神经认知功能,未来需要更多更为深入的研究来探索OSA对儿童神经认知功能的潜在机制和治疗效果。

利益相关声明:所有作者均声明不存在任何利益冲突。

作者贡献说明:曾锦鸿参与论文撰写,仇书要参与论文校阅,刘大波参与对论文的批评性审阅及指导。