慢性自发性荨麻疹与肠道菌群的关系

王 琨，尤 聪，曾招林

（1. 赣南医科大学第一临床医学院；2. 赣南医科大学第一附属医院皮肤性病科 国家皮肤与免疫性疾病临床研究中心分中心，江西 赣州 341000）

慢性自发性荨麻疹（Chronic spontaneous urticaria，CSU）是荨麻疹的一种，被定义为在没有可明确诱发因素的情况下持续超过6 周的自发性风团，伴或不伴有血管性水肿发作［1］。在我国，荨麻疹终身患病率为7.30%，其中CSU 患病率为1.29%，女性患病率高于男性，成人患病率高于青少年和儿童，居住在城市地区、接触污染物、焦虑或抑郁的心理状态、个人和家族过敏史、甲状腺疾病和幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染等因素都与CSU 的发生有关［2］。CSU 是一种由多种炎症细胞和介质参与的慢性炎症性疾病［3］，关于CSU 的发病机理尚不清楚。研究表明50%以上的CSU 患者存在潜在的自身免疫病因［4］，许多自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、多发性肌炎和类风湿性关节炎与CSU 发病有关［5］。因此，研究CSU的发病机制具有重要意义。

肠道菌群目前被认为是一个新的、复杂的器官，由500～1 000 个物种和1014个细菌组成。所有肠道微生物的基因组被称为“微生物组”。肠道菌群被认为是影响人类健康的关键因素［6］。肠道菌群在免疫系统的发展和调节中起核心作用，其组成与许多疾病的发展有关［7-8］。例如，肠道菌群多样性的减少与新生儿败血症、慢性炎症性肠病、糖尿病的发展有关［9-10］。肠道菌群在过敏性疾病和哮喘的免疫反应中也起着重要作用［11］。LAPI F 等［12］研究发现，慢性荨麻疹患者肠道菌群多样性减少。越来越多的研究表明，肠道菌群在CSU 的发生发展中起着至关重要的作用。然而，确切的机制尚不清楚。因此，全面了解CSU 患者肠道菌群的变化，了解菌群参与CSU发病机制具有重要意义。

1 CSU人群肠道菌群的变化

近年来，肠道菌群引起了研究者们的广泛关注，它的组成受多种因素影响，包括宿主微生物群、饮食、抗生素治疗和个体基因等［13］。正常的肠道菌群在宿主消化吸收营养物质、维持肠黏膜屏障完整性、免疫调节、抵御病原体等方面发挥重要作用。肠道菌群的紊乱会导致各种急慢性疾病的发生发展，其中包括过敏性疾病，如哮喘、食物过敏、特应性皮炎等［14-15］。此外，研究发现肠道菌群可以预防和治疗食物过敏［16］。近年来，CSU 患者的肠道菌群变化引起人们关注。通过16S rRNA 测序，发现CSU患者的肠道微生物与正常人群之间存在显著差异，主要表现为CSU 患者的肠道微生物多样性减少和组成结构发生变化［17］。厚壁菌、拟杆菌在CSU 患者中普遍减少，放线菌和变形杆菌在CSU 患者中明显增加［17-20］。厚壁菌门和拟杆菌门是人类肠道中占主导地位的有益细菌，厚壁菌可以降解不溶性膳食纤维，向肠道的其他区域提供营养物质［21］，其中瘤胃球菌可以促进调节性T 细胞的分化，诱导Th2 反应，参与CSU 的发生；拟杆菌则是通过与其他微生物相互作用，调节免疫系统并维持肠道群落的多样性［22］；变形杆菌中的肠杆菌是肠道中的条件致病菌，它产生的脂多糖可以通过激活Th2 细胞诱导过敏反应的发生。

针对CSU 患者肠道菌群的具体组成变化，不同的研究结论并不相同。王德彤［23］研究发现，在门水平，CSU患者的拟杆菌、厚壁菌减少；在属水平，粪杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌的数量相对较低，其中粪杆菌、乳酸杆菌属于厚壁菌门，双歧杆菌属于放线菌门。WANG X 等［24］发现，在属水平上，CSU患者乳酸杆菌显著增加，REZAZADEH A 等［25］则认为乳酸杆菌和双歧杆菌在健康人群和CSU 患者肠道中并无显著性差异。造成这种不一致的原因可能是由于样本量大小、受试者的地理位置、饮食习惯、研究方法不同。除了厚壁菌和拟杆菌，有研究发现CSU 患者巨单胞菌、巨球目菌的数量也同样减少，此外，进一步发现CSU 患者与健康人群肠道菌群的差异主要集中在属水平上，认为与CSU 相关的微生物群变化可能主要在较低的分类学水平［26］。尽管大部分研究发现CSU 患者中厚壁菌和拟杆菌显著减少，变形杆菌增多，但也有研究发现与健康人群相比，CSU患者的厚壁菌相对丰度增加，拟杆菌和变形菌的相对丰度降低［26］。

近些年，Hp 与CSU 的关系也成了研究热点，有不少研究发现它们之间存在显著关联。一项针对25 例CSU 患者的研究中发现，在接受根治Hp 治疗和10周随访后，14例患者获得缓解［27］。同样有研究发现在使用根除Hp 治疗后显著提高了CSU 的缓解率，并且几乎没有不良事件发生［28］。与此相反，HELLMIG S 等［29］研究发现没有证据表明根除Hp 可以改善慢性荨麻疹患者的预后。Hp 感染个体的肠道菌群中琥珀弧菌科、格兰杆菌科、肠球菌科增加，此外，光滑念珠菌和其他未分类真菌的丰度增加，表明Hp 能够通过改变肠道菌群的组成，破坏肠道免疫屏障，增加对某些疾病的易感性［30］。另外，Hp感染的个体表现出短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）（如丁酸）产生下降，微生物来源的SCFAs 可以介导有益的代谢效应，因此，Hp 感染时SCFAs 产生受到抑制对人类健康是有害的［31］。总之，大部分研究表明CSU 患者的Hp 检测阳性率明显高于健康人群，在接受Hp 治疗后的CSU 患者，瘙痒和风团都有显著改善，建议对所有CSU 患者进行Hp 检测，并予以抗Hp治疗［32-33］。

2 肠道菌群参与CSU发生发展的机制

正常肠道菌群主要由厌氧菌组成，可分为6 个门，其中98%的肠道菌群可以归属于前4个门，分别为：拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门［34］。根据它们的功能，大致可以分为有益菌、有害菌和条件致病菌3类。由于目前缺乏涉及CSU 和肠道菌群的大规模临床试验，肠道菌群失调诱发CSU 的统一机制尚未形成。

大部分研究认为肠道菌群的代谢产物SCFAs与CSU的发病机制密切相关。SCFAs是碳原子数为1～6 的有机羧酸，包括乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、谷氨酸等，SCFAs主要由细菌在肠道内发酵低聚糖、多糖、肽、蛋白质和糖蛋白产生，是肠道菌群的关键和有益代谢物，常见的产生SCFAs 细菌有拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属等［35］。SCFAs能改善结肠内酸性环境，抑制有害细菌生长，维持水电解质平衡，防止肠道功能紊乱。此外有研究证实，SCFAs能抑制促炎因子的产生，有利于黏膜炎症的修复，并能抑制结肠的炎症反应［36-37］。肠道菌群紊乱导致SCFAs 产生减少引起肠道抗炎反应能力降低，导致肠道炎症的发生。有研究表明CSU 患者短链脂肪酸产生减少，短链脂肪酸的减少可以导致T 细胞数量减少和其功能削弱，因此初始T 细胞向Th2细胞分化的过程不能被抑制，造成Th1和Th2细胞因子失去平衡，Th2 细胞产生IgE，最终激活CSU发病过程中的肥大细胞［17］，而肥大细胞是CSU 发病的关键过程之一［38］。肠道菌群失调导致的丁酸盐水平降低可能在CSU 的发病机制中起重要作用，WANG D 等［19］研究发现在CSU 患者中，不饱和脂肪酸和丁酸代谢途径发生变化，谷氨酸和琥珀酸的血清水平下降，而谷氨酸和琥珀酸是丁酸的代谢产物。丁酸可能促进调节性T 细胞的分化，这些T 细胞调控Th2 细胞及其细胞因子包括IL-2 和IL-13，这有助于CSU 的发生［39］。有证据显示，哮喘患者中丁酸盐丰度降低与血清水平IgE 水平呈负相关，表明丁酸减少导致的肠上皮屏障功能失调可能与过敏性哮喘中的过敏原摄取和免疫反应有关［40］。此外通过代谢组学发现CSU 人群与健康人群的代谢物差异主要集中在不饱和脂肪酸，且均呈下降趋势［26］。另一方面，WANG D 等［19］还发现二十二碳六烯酸和花生四烯酸的下调与拟杆菌属丰度呈正相关。不饱和脂肪酸存在于免疫系统细胞的细胞膜中，通过多种相互作用机制影响免疫功能，同时它具有抗炎作用［26］。因此，不饱和脂肪酸的减少可能会加重或诱发炎症和过敏反应。

益生菌是指对人体有益的活性微生物，可以帮助人体抵抗外来细菌入侵，还有促进消化和缓解炎症等作用。益生菌在治疗特应性皮炎、湿疹、痤疮、过敏性疾病、皮肤老化、细菌和真菌感染等方面已取得了很好的效果［41］。ATEFI N 等［41］发现益生菌联合抗组胺药物治疗可以显著缓解瘙痒程度和风团数量，双歧杆菌和乳酸菌也被证实可以改善CSU 症状。一方面，益生菌可以调节Th1/Th2 平衡，改善机体炎症情况，预防包括过敏性疾病在内的炎症性疾病的发生发展［42］；另一方面，益生菌可以从膳食纤维和抗性淀粉中产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸，在维持肠道上皮屏障功能和先天免疫稳态、防止致病菌定植和促进营养吸收方面起关键作用［43-44］。但将益生菌应用于临床治疗CSU 仍需要进行更多的研究，包括扩大年龄段、收集不同饮食习惯和不同地区的患者样本，以丰富和完善目前的研究。

3 总结和展望

目前，CSU治疗的一线药物是第二代H1受体阻断剂，但仍有部分患者经常规治疗后症状无明显改善，严重影响日常生活，而基于肠道菌群的调节可以为CSU 治疗提供一个创新的关键思路。越来越多的证据表明CSU 中存在肠道菌群失衡，以及肠道菌群多样性和种类的变化。大多数研究认为CSU患者肠道中产生SCFAs 的厚壁菌和拟杆菌等有益菌减少，SCFAs 产生减少不仅导致肠道抗炎能力下降，还可以影响Th1/Th2 平衡，使Th2 细胞产生IgE和各种炎症介质，共同参与CSU 的发病机制。但这些研究缺乏大规模的样本，不同研究之间没有选择一致的研究方法，未能总结出基于肠道菌群的CSU治疗思路。未来希望可以通过比较CSU 患者治疗前后的肠道菌群变化，建立更多CSU 治疗的新方法，有效缓解患者症状和提供个体化治疗方案。