不同病理亚型甲状腺乳头状癌临床病理和超声影像特征研究进展

陈雨欣 郑笑娟 黄昭铭

甲状腺癌发病率自2000 年起以每年平均增加20%的速度快速发展成为中国女性最常见的癌症之一[1]。其中，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的病理类型，约占所有病例的80%[2]。一般而言，PTC 被认为是一种预后较好的恶性肿瘤，以其惰性生物学行为为特征，具有良好的长期生存率（＞95%）[3-4]。但近期也有观点认为，部分亚型相较于经典型PTC 具有更高的侵袭性和更不理想的预后。PTC 亚型是指具有PTC 的基本细胞核特征，但具有不同结构、少见细胞质特点或不同背景特征的PTC[5]。美国甲状腺协会指南根据文献中描述的生物学行为对PTC 变异体进行了分类。实性细胞亚型（solid/trabecular variant of papillary thyroid carcinoma,SV-PTC）和弥漫硬化亚型（diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma，DSV-PTC）可能预后较经典型甲状腺乳头状癌（classical papillary thyroid carcinoma，cPTC）差。高细胞亚型（tall cell variant of papillary thyroid carcinoma，TCV-PTC）、柱状细胞亚型（columnar cell variant of papillary thyroid carcinoma，CCV-PTC）和鞋钉亚型（hobnail variant of papillary thyroid carcinoma，HV-PTC）可能预后更差。滤泡亚型（follicular variant papillary thyroid carcinoma，FV-PTC）、包膜亚型（encapsulated variant of papillary thyroid carcinoma，E-PTC）、筛状-桑椹胚亚型（cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma，CMV-PTC）（与家族性肿瘤综合征相关）和Warthin 瘤样亚型（Warthin-like variant of papillary thyroid carcinoma，WV-PTC）预后较好[6]。国内外众多研究中，常用于表现甲状腺侵袭性的相关特征有多灶性、甲状腺腺体外侵犯、淋巴结转移、局部浸润和远处转移[7-9]。本文根据预后情况分两个部分对不同病理亚型PTC 的临床特征、侵袭表现及超声影像特征研究进展作一综述。

1 预后较差的PTC 亚型

1.1 HV-PTC 此亚型是一种较为罕见的中度分化的PTC 亚型，也被称作微乳头变体，占所有PTC 的＜2%，具有明显的侵袭性和显著的死亡率[10-11]。此亚型的组织学特征包括乳头状癌和乳头状微癌的结构，具有复杂的乳头状结构，由核质比增加的细胞紧密排列而成，细胞核位于顶端，产生表面隆起（鞋钉）[10]。研究发现，尽管WHO 内分泌器官肿瘤分类中对鞋钉变体使用了30%鞋钉成分的界限，但即使是鞋钉成分＜10%的肿瘤也可能表现出侵袭性[10，12]，这种高侵袭性或许与TERT 基因突变有关[13]。鞋钉亚型患者的肿瘤总是呈多灶性，58.3%左右的病例表现为双侧甲状腺多发结节，脉管侵犯的发生率为41.7%～71.4%。高达75%的患者在就诊时发现淋巴结转移，高达43.5%的患者发现远处转移[12]。此型通常与其他侵袭性组织学变异相关，包括高细胞、柱状细胞和实性变异[14]。由于其罕见性，关于鞋钉变异的影像学特征的报道较少，但临床上多以可触及的肿块为首发症状[15-16]，超声影像上表现为微小分叶的低回声结节，常伴有微钙化和多灶淋巴结转移[15]。

1.2 TCV-PTC 乳头状的高细胞变体是PTC 最常见的侵袭性变体[10]，TCV-PTC 易发生甲状腺外侵犯(包括包膜、血管、神经及骨骼肌侵犯等)和淋巴结转移等[17-19]。最近的WHO 内分泌器官肿瘤分类将其描述为具有PTC 的典型细胞核特征，并“由高为宽的2～3倍的细胞组成，显示丰富的嗜酸性(嗜酸细胞样)细胞质”。WHO 和美国甲状腺协会甲状腺癌管理指南将TCV-PTC 确定为结构性复发的独立风险因素[17]。有研究表明，新形态学标准发表后，TCV-PTC 的病例数增加了3 倍[20]。Cartwright 等[17]研究发现，TCV-PTC表现为多灶性的概率为44%～80%，30%～57%的患者出现甲状腺外侵犯，27%～69%的患者发现淋巴结转移（平均转移3.5 个结节），远处转移发生的可能性为2.2%～13%，此外，其复发率和死亡率分别为22%和8%，而经典型PTC 的发生率为7%和＜1%[21]。值得一提的是，即使2017 年WHO 发布了TCV-PTC 的最新诊断标准，目前国际上关于诊断TCV-PTC 所需的高细胞的百分比仍有争议[22]。有学者认为，TCVPTC 中高细胞占比＞10%便表现出更具侵袭性的特征，例如甲状腺外延伸、血管淋巴侵犯、阳性切缘和淋巴结转移，并且这些特征的发生率随着高细胞成分的增加而上升[17]。换言之，低至10%的高细胞百分比便会显著影响患者的预后，并且在具有10%～50%和超过＞50%的PTC 之间差异无统计学意义[22-23]。另一部分学者则认为，当缺乏侵袭性特征时，肿瘤具有低复发风险，且与肿瘤中高细胞百分比无关[24]。另有研究表明丝/苏氨酸特异性激酶基因V600E（BRAF V600E）突变与此型的高侵袭性密切相关，甚至是影响预后的独立因素[25-26]。在超声影像上一般表现为微分叶状显著实性低回声结节，伴有微钙化，或伴有腺体外延伸和淋巴结转移[15，27]。

1.3 CCV-PTC CCV-PTC 是临床上罕见且发病年龄跨度大的甲状腺癌[10]，占所有PTC 的0.17%[28]。通常体积较小、有包膜的CCV-PTC 表现为惰性，一般多见于年轻女性患者；而侵袭性CCV-PTC 体积较大、无包膜，常表现为弥漫性生长，多伴局部和远处转移，一般发生于老年男性患者[10,28]。CCV-PTC 组织学表现为明显的核分层，具有拉长的细胞核、深染、伴有核上和（或）核下细胞质空泡化，类似于子宫内膜样腺癌或肠腺癌[10，29]。Chen 等[28]对9 例CCVPTC 患者进行回顾性分析：4 例惰性CCV-PTC 中2 个肿瘤存在包膜外微小侵犯，但4 例均没有出现甲状腺外侵犯；5 例侵袭性CCV-PTC 均表现出严重的临床症状，包括进行性气短、声音嘶哑、喘鸣、气管偏离、吞咽困难，肿瘤体积较大且呈弥漫性浸润，伴有甲状腺外侵犯、喉气管侵犯和（或）颈淋巴结或远处转移。超声影像上，体积较小、有包膜的肿瘤表现为边界清楚的低回声结节，伴或不伴有微钙化，而侵袭性肿瘤表现为大的微叶状低回声结节，通常突向包膜并且伴有腺体外延伸和颈淋巴结转移[15，27]。

1.4 SV-PTC SV-PTC 是一种罕见的PTC 亚型，占成人PTC 的1%～3%，在年轻患者和有电离辐射暴露史的患者中更常见[10]。从组织学上讲，SV-PTC 除保留PTC 典型的细胞学特征以外，其主要特征是实性、小梁或岛状的成分累及肿瘤50%以上，其中肿瘤细胞形成超细胞巢[30-31]。但WHO 分类的诊断标准认为，应仅在不属于任何其他PTC 变异体的所有或几乎所有肿瘤具有实性、小梁状或岛状外观时使用。由于SV-PTC 是一种罕见的PTC 亚型，并且此类报道的病例数量有限[31-33]，目前对于SV-PTC 的具体侵袭性特征尚不完善，但有限的病例数据能够体现其侵袭性，与没有实性/小梁成分的PTC 相比，具有实性/小梁成分的PTC 患者具有更高的肺和淋巴结转移率[31，33]。Vuong 等[32]对11 项SV-PTC 关研究进行Meta分析，结果表明，SV-PTC 的大多数临床病理行为与cPTC 没有统计学差异。然而，SV-PTC 的血管侵犯率为52.5%，明显高于cPTC 的9.1%。由于分析中纳入的病例数量较少，没有发现SV-PTC 远处转移的风险显著增加，但一项关于血管浸润的预后重要性的Meta 分析证明了PTC 中血管浸润的存在与局部和远处复发的风险显著增加相关，SV-PTC 远处转移的发生率比cPTC 高4 倍。有研究收集28 例临床诊断为SV-PTC 的患者（实性/小梁成分占比55%～100%），其中多灶性受累11 例（39.3%），在21 例中，肿瘤被完全或部分包裹，而6 例肿瘤有边界扩大，只有1 例肿瘤有局部浸润；14 例有包膜肿瘤存在包膜浸润，其中2例较广泛，在4 例（14.3%）患者中观察到甲状腺外延伸[31]。尽管临床上SV-PTC 的超声影像十分稀少，有文献表明超声影像上边界明确、有包膜的肿瘤可以预测其生物学行为上多是惰性[15，31]。Lee 等[34]近期分享了1 例SV-PTC 的超声影像表现为伴有分散的微钙化和大钙化的不均匀低回声。也有文献报道了13 例SV-PTC 患者的超声表现为境界清晰的低回声结节，周围伴有低回声声晕[35]。

1.5 DSV-PTC DSV-PTC 是PTC 一种少见的病理亚型，侵袭性强、转移早、预后差，占所有PTC 的0.7%～6.6%。与cPTC 相比，它多见于女性，并且呈现出年轻化的趋势。据报道，它是20 岁以下青年群体的PTC 主要亚型[36-37]。此亚型典型临床表现是甲状腺（一叶或两叶）弥漫性广泛受累，通常不形成肉眼可见的肿瘤结节，肿瘤的病理特征为广泛鳞状化生、大量砂小体、间质纤维化和显著的淋巴细胞浸润。由于其弥漫性，常需要与甲状腺炎相鉴别[38]。尽管国际上对于DSV-PTC 的预后仍有争议，但一项大型研究发现：DSV-PTC 的7 年无复发生存率为63%，明显低于其他PTC 变体[39]。最近一项囊括了792 例DSV-PTC 患者的Meta 分析得出DSV-PTC 和cPTC 的淋巴管侵犯总体发生率分别为38.6%和35.2%，DSVPTC 表现出明显高于cPTC 的淋巴管侵犯倾向，甲状腺腺体外侵犯率分别为50.4%（DSV-PTC）和30.5%（cPTC），淋巴结转移率分别为80.3%（DSV-PTC）和40.9%（cPTC），并且DSV-PTC（11.6%）的远处转移率明显高于cPTC（4.2%），然而多灶性方面两者比较差异无统计学意义[40]。此外，3 篇回顾性分析文章均说明了DSV-PTC 的中央区淋巴结转移率（90%～100%）高于颈侧区淋巴结转移率（50%～88.9%）[37，41]。 DSVPTC 的超声特征包括正常甲状腺实质内回声不均匀，瘤体表现边界不清的低回声结节，结节内或结节外可见散发微钙化（表现为“暴风雪”），发生转移的同侧淋巴结同样有微钙化[15，42]。

2 预后较好的PTC 亚型

2.1 FV-PTC FV-PTC 是除cPTC 外临床上最常见的PTC 亚型，约占所有PTC 的20%～30%，除具有PTC典型细胞核特征（如毛玻璃样变、核沟、核内假包涵体等）外，此亚型结节70%～80%实性成分由滤泡结构组成[43-44]，且形态上缺乏乳头状结构[45]。以往根据有无包膜将其分为包膜内型和非包膜型，两者的分子特征和生物学特性不同，非包膜型FV-PTC 通常包含BRAF V600E 突变并表现出侵袭性生物学行为，而包膜内型FV-PTC 具有高频RAS 突变和惰性行为[15]，非包膜型又可再分为浸润型和弥漫型[43]。现临床上多根据淋巴结转移、有无包膜、是否存在血管浸润等划分为侵袭性和非侵袭性[45]。有学者对同期131 例FV-PTC 和261 例cPTC 患者进行回顾性分析，发现总体上FV-PTC 较cPTC 在多灶性（11.5%比20.7%）、淋巴结转移率（45.8%比64.8%）和颈侧淋巴结转移率（29.8%比45.2%）低，但在远处转移率上FV-PTC（4.6%）高于cPTC（0.8%）[46]。另一个大样本Meta 分析也发现FV-PTC 的腺体外侵犯发生率低于cPTC，但高于甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）[47]。最近有学者发现非包膜型侵袭性FV-PTC恶性程度相对较高，且更加容易发生骨、肺转移[45]。超声表现上，包膜内型FV-PTC 通常为边界清晰的圆形或椭圆形等回声或稍高回声伴低回声晕环，而非包膜型更多表现为形态不规则的低回声结节[43]。

2.2 E-PTC E-PTC 于临床上较为少见且预后良好，占全部PTC 的2.8%～3.8%[48]。除具有cPTC 细胞核特征以外，整个结节由纤维结缔组织完全包裹。有学者根据其包膜内组成将其分为普通乳头型、滤泡型、腺瘤型3 种，并且由临床数据发现普通乳头型PTC 的生物学行为更加贴近cPTC，包膜滤泡型PTC更贴近甲状腺滤泡性肿瘤[43，49]。一篇149 例患者的回顾性分析显示，与同期1 207 例cPTC 相比，在5 例（3.3%）和82 例（55.0%）患者中分别观察到明显的颈侧淋巴结转移和病理性的淋巴结转移，10 例（6.7%）患者出现术后复发，但远处转移率和肿瘤相关死亡率均为0[50]。在超声表现上，包膜滤泡型PTC 表现为边界清晰光滑、圆形或椭圆形的等回声，包膜乳头型PTC 多表现为边界清晰、形态不规则的低回声，伴或不伴有钙化。由于有完整的纤维性包膜包裹，结节周边可见明显的声晕，可与cPTC 区分开[43]。

2.3 CMV-PTC PTC 的筛状-桑椹亚型（CMV-PTC）是非常罕见且预后较好的惰性PTC 亚型之一，约占全部PTC 的0.2%[51]。常见于家族性腺瘤性息肉病，但也存在少数散发病例[15，52]。有文献表明约1%的家族性腺瘤性息肉病患者可能发生甲状腺癌，并且患者人群以40 岁以下青年女性为主。一般而言，家族遗传性的CMV-PTC 表现为多灶性结节和逐渐增大的无痛性颈部肿块，而散发性则表现为单发的甲状腺结节，偶尔可能具有侵袭性[52]。其镜下特征除具有典型的PTC 细胞核特征之外，癌细胞呈筛状和桑葚胚状，Lam 等[51]对英文文献中129 例患者进行分析得出：与cPTC 相比，CMV-PTC 的淋巴结转移率（12%）和远处转移率（3%）较低，复发率（8.5%）和患者死亡率（2%）也较低。CMV-PTC 最常见的超声影像特征为界限清楚的圆形或椭圆形、外切、混合回声或低回声实性结节，不伴有低回声晕环或钙化，部分结节可表现为囊性改变或微钙化[53]。

2.4 WV-PTC WV-PTC 是一种罕见的PTC 亚型，约占全部PTC 的0.2%～1.9%[54]，因形态学改变类似涎腺Warthin 瘤得名，此亚型不仅具有PTC 特征的细胞核特征如毛玻璃样核、核沟、包涵体及典型的乳头状结构，其肿瘤细胞胞质表现为强嗜酸性，细胞间质存在显著的淋巴细胞和浆细胞浸润，并且常常伴有桥本甲状腺炎的背景[55-56]，Yeo 等[57]在所报道的病例中，有93%～100%的WV-PTC 患者存在相关的桥本甲状腺炎。部分学者认为甲状腺肿瘤中淋巴细胞间质的存在表明肿瘤预后良好，肿瘤相关的淋巴细胞有助于控制肿瘤生长[15]。由于现存关于MV-PTC 的病例较少（＜120 例）[58]，缺少对其侵袭性的大样本研究数据，但就以往病例可以发现，WV-PTC 虽可以发生淋巴结转移，但总体来说较为罕见，谢永辉等[55]对54 例WV-PTC 进行回顾性分析，仅12 例（22%）出现淋巴结转移，低于cPTC。在超声影像中，由于实质回声常不均匀，易被误诊为局灶性甲状腺炎症和良性结节，Kim 等[59]对9 例患者的超声图像进行分析，最常见超声特征分别为实性成分（62.5%）、低回声（75.0%）和“纵横比＞1”（100.0%）。8 个结节中有4 个（50.0%）显示边界清晰，其中3 个（37.5%）有囊性成分。所有9例患者均显示潜在的不均匀实质回声，并伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

3 小结和展望

PTC 是临床上最常见的甲状腺恶性肿瘤，占所有病例的80%左右，通常PTC 以其惰性生物学行为为特征，较少出现转移，具有良好的长期生存率（＞95%）。但近期更多的研究表明，部分PTC 亚型相较于cPTC 具有更高的侵袭性和较差的预后。目前HV-PTC、TCV-PTC 及CCV-PTC 已经明确具有高侵袭性：表现为多发性肿瘤病灶、高淋巴结转移率和远处转移率。SV-PTC 和DSV-PTC 的生物学特性目前仍有争议，其中SV-PTC 的多灶性和脉管浸润率都显著高于cPTC，DSV-PTC 易出现甲状腺腺体外侵犯和淋巴结转移，并且中央区淋巴结转移率显著高于侧颈区淋巴结。几种预后较好的亚型较少出现侵袭性行为，其中FV-PTC 的远处转移率高于cPTC，腺体外侵犯率高于FTC，非包膜型侵袭性FV-PTC 易发生骨、肺转移。E-PTC 的淋巴结转移率较cPTC 高，CMV-PTC 和WV-PTC 的淋巴结转移率及远处转移率均低于cPTC。cPTC 的超声表现为边界不清晰、纵横比例失调的低回声结节，高侵袭性亚型（HV-PTC、TCV-PTC 及CCV-PTC）在此基础上较多出现微分叶和微钙化，同时伴有多处异常淋巴结。DSV-PTC 有特征性的“暴风雪”征，结节内部及转移淋巴结均存在多发散在微钙化。预后较好的亚型通常边界较清晰规则，结节内部可出现囊性变。此外，甲状腺腺体回声不均匀可以作为DSV-PTC 和WV-PTC 的特征性超声表现之一。

近年来，基于基因分子水平的肿瘤标志物成为研究热点，PTC 分化为不同亚型往往与其基因表达相关，BRAF V600E 基因突变是PTC 中最常见的突变类型，主要通过丝裂原活化蛋白激酶或细胞外信号调节激酶信号通路导致细胞异常生长和癌变。以往研究表明BRAF V600E 基因与cPTC 及TC-PTC 具有相关性，并且可以作为临床预后的预测因素，但目前也有不少研究人员发现，BRAF V600E 基因突变与高侵袭性行为（如甲状腺腺外侵犯、淋巴结转移等）无关[13,60]，相反，近年新发现的端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变被认为与复发率和死亡率增加有关[61-62]。因此，目前BRAF V600E 对PTC 复发或生存预测的影响仍存在一定争议。

目前PTC 病理分型诊断金标准仍然是病理活检。为提高PTC 患者由诊断到治疗到随访的个体化方案的精确性，针对不同病理亚型所拥有的不同侵袭性、转移速度、预后和并发症，临床需要从超声影像上获取更多有利信息以协助各亚型诊断，尤其是侵袭性尚不明确的亚型，其中实性/小梁细胞型的淋巴结转移率需要投入更多关注。