苦参碱-脂肪酸低共熔溶剂的制备及物性

摘要：构建了一系列基于苦参碱和脂肪酸的低共熔溶剂（Deep Eutectic Solvent，DES），探 讨了脂肪酸烷基链长、氢键供体（HBD）与氢键受体（HBA）的物质的量之比对 DES 的理化性质 的影响。结果表明：DES 的密度、表面张力、电导率、极性随脂肪酸烷基链长度的增加而降 低，黏度随脂肪酸链长的增大而增加；密度、表面张力和黏度随苦参碱与脂肪酸物质的量之比 的减小而降低，电导率则随苦参碱与脂肪酸物质的量之比的减小而增加，上述不同的变化趋势 源于苦参碱和脂肪酸分子之间相互作用的变化。

关键词：低共熔溶剂；苦参碱；脂肪酸；Kamlet-Taft 参数；氢键

中图分类号：O645.16

文献标志码：A

低共熔溶剂（Deep Eutectic Solvent，DES）是一类 由氢键供体（Hydrogen Bond Donor，HBD）和氢键受 体（Hydrogen Bond Acceptor，HBA）按照一定物质的 量之比在氢键作用下形成的二元或多元低熔点混合 物。与离子液体相比，低共熔溶剂作为一种新型的 绿色溶剂，具有制备简单、环境友好、合成后无需纯 化等优点[1]。因此，近十几年来 DES 在纳米材料、萃 取、有机合成、气体捕集、制药等领域都显示出巨大 的应用潜力[2-4] ，引起了研究人员的广泛关注。将药 物活性成分（API）作为氢键供体或氢键受体制备的 新型 DES，也被称为治疗型低共熔溶剂（Therapeutic Deep" Eutectic" Solvent， THEDES） ，此类 DES 在提高 API 的溶解度、稳定性及生物利用度和改善 API 的 渗透性能等方面显示出了显著的优势[5–7]。此外，氨 基酸和多元醇等天然产物也被广泛应用于构建天然 的低共熔溶剂（NADES），这进一步使得 DES 成为极 具潜力的功能化绿色溶剂[8]。

中医药是中华民族几千年来在与疾病的斗争中 积累起来的民族瑰宝，为各种疾病的防治做出了突 出贡献。苦参碱（Matrine，Mat）是在苦参、杜仲等中 草药中发现的一种天然喹啉类生物碱，因其具有抗 癌、抗菌、抗炎、抗氧化、神经保护等多种生物活性， 近年来在诸多疾病治疗领域备受关注。但是苦参碱 的溶解性和渗透性能较差，这制约了苦参碱在临床 治疗领域的进一步发展。中长链脂肪酸（Fatty Acid， FA）是中性脂肪、磷脂和糖脂的主要部分，对人体毒 性较小，具有广谱的抗菌杀菌作用，因此被广泛用于 构建 DES，如薄荷醇-癸酸、薄荷醇-肉豆蔻酸和癸酸- 月桂酸等。基于此，本文以苦参碱和中长链的脂肪 酸为组分，设计了一系列新型 DES，并对 DES的密 度、表面张力、黏度、电导率和极性等理化性质进行 研究，以期为苦参碱以 DES 形式在医药领域的潜在 应用提供重要依据。

1""" 实验部分

1.1 原料和试剂

苦参碱（Matrine，w≥98%）、肉豆蔻酸（Myristic acid，MA，w≥98%），购于上海源叶生物有限公司；癸 酸（Decanoic acid，DA，w≥99%）、月桂酸（Lauric acid， LA，w≥99%），购于 Adamas 试剂有限公司；4-硝基苯 胺（4-Nitroaniline，4NA，w≥99%），购于 Sigma-Aldrich试剂有限公司；N，N-二乙基-4-硝基苯胺（N，N-diethyl- 4-nitroaniline， DENA， w≥99%） ， 购 于 FluoroChem 试 剂有限公司 ；尼罗红（Nile red，NR，w≥99%） ，购于 ACROS Organics试剂有限公司；氘代氯仿（CDCl3，w≥ 99%），购于麦克林试剂有限公司；甲醇（Methanol，w≥ 99%），购于国药集团化学试剂有限公司。

1.2 苦参碱-脂肪酸 DES 的制备及结构表征

称取不同物质的量之比的苦参碱和脂肪酸于样 品瓶中，在 50 ℃ 下混合搅拌至形成均一透明的淡黄 色溶液，将样品在 50 ℃ 真空条件下干燥 24 h，除去 体系中的水分。使用 Karl-Fisher 微量水分分析仪（上 海仪电科学仪器有限公司）对干燥后的 DES 进行含 水量测定，含水量均小于 0.15%（质量分数，下同）。 苦参碱-癸酸、苦参碱-月桂酸、苦参碱-肉豆蔻酸 DES 体系分别表示为 Mat-DA，Mat-LA 和 Mat-MA。 使 用 核 磁 共 振 波 谱 仪 （ 瑞 士 BRUKER 公 司 ） 和 Nicolet 6700 型傅里叶变换红外光谱仪（美国尼高力 仪器公司）对苦参碱、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸和不 同物质的量之比的 Mat-DA、Mat-LA、Mat-MA 的结 构进行表征。

1.3 密度测定

使用安东帕 DMA5000 型数字式密度计（奥地利 安东帕公司）测试不同物质的量之比的 Mat-DA、 Mat-LA、Mat-MA 在 318.15 K 时密度。在每次测试 之前，用干燥空气和超纯水校准设备。密度测试的 精确度为 1×10−6 g/cm3。

1.4 黏度测定

使用安东帕 MCR302 型高级旋转流变仪（奥地 利安东帕公司）在 318.15 K 时测试不同物质的量之 比的 Mat-DA、Mat-LA、Mat-MA 的黏度，固定剪切速 率为 100 s−1，重复测试 3 次取平均值。黏度测试的相 对不确定度为±1%。

1.5 表面张力测定

使用 BZY-1 型全自动表面张力仪（上海衡平仪 器仪表厂）通过铂金板法测定不同物质的量之比的 Mat-DA、Mat-LA、Mat-MA 在 318.15 K 时的表面张 力。测试前将样品置于样品槽中恒温 10 min 以达到 平衡。为保证铂金板的洁净，在使用前需进行清洗 和酒精灯灼烧，待冷却后再进行测试，重复 3 次取平 均值。表面张力的测试误差为±0.1 mN/m。

1.6 电导率测定

使用 DDSJ-308A 数字式电导率仪（上海仪电科 学仪器公司）测试不同物质的量之比的 Mat-DA、 Mat-LA、Mat-MA 在 318.15 K时的电导率。使用前需 用浓度为 0.01 mol/L 的标准 KCl 溶液对电导率仪进 行校准，重复测试 3 次取平均值。电导率测试的相对 不确定度为±1%。

1.7 DES 极性参数的测定

分别以 4-硝基苯胺、尼罗红和 N，N-二乙基-4-硝 基苯胺染料作为指示剂测定代表氢键酸性的 α 值和 代表氢键碱性的 β 值以及代表溶剂极化率的 π*值。在 洁净的棕色玻璃瓶中，用甲醇配制浓度为 5×10−4 mol/L 的探针溶液。取适量的探针溶液转移至洁净干燥的 玻璃瓶中与不同的 DES 混合，将染料-DES 混合物于 40 ℃ 下真空干燥 48 h 以除去甲醇。使用 UV-2450 紫外分光光度计（日本岛津公司）扫描紫外-可见光 谱，测量探针染料在 DES 溶液中的最大吸收波长 λmax（nm）。所有的光谱测量重复 3 次取平均值。采 用以下公式计算极性参数 ET（NR）、α、β 和 π*值：

2""" 结果与讨论

2.1 DES 的制备及结构表征

为证实苦参碱与脂肪酸之间的氢键相互作用， 采用1H-NMR 和 FT-TR 对苦参碱、脂肪酸以及不同 组成的 DES（以 Mat-DA 体系为例）的结构进行表 征。从图 1 中可看出，癸酸羧基氢的化学位移大约 在 11.9，Mat-DA 在 11.8 附近也存在一个羧基氢的 峰，二者非常接近。与癸酸相比，Mat-DA 中羧基氢 的化学位移向高场稍许移动。同时，随着 HBD 含量 的减少，可明显观察到苦参碱结构上 Ha 和 Hb（位置 如图 2 所示）的化学位移向高场移动，逐渐融合到一 起，这可证明苦参碱与癸酸的氢键作用位点分别位 于羧基与叔胺 N1 上（图 2）。此外，苦参碱中质子化 氨基的氢化学位移在 7.9 附近（理论值），而 DES 的 核磁峰中未出现新的位移峰，这说明在 Mat-DA 中并 未出现质子化氨基的 结构 ，可知合成的液体 是 DES 而非离子液体。在图 1（c）～（f）上选择化学位移 4.0（苦参碱结构上的 H2）和 11.8（癸酸的羧基氢）处的 H 分别代表苦参碱和癸酸，对二者进行积分，发现 图 1（ c） ～（ f） 的 峰 面 积 之 比 依 次 为 1.00∶3.98、 1.00∶2.35、1.00∶1.49、0.98∶1.00，苦参碱和癸酸的 特征峰面积之比约等于其在 DES 中的物质的量之比。

以 Mat-DA（m∶n）表示苦参碱和癸酸物质的量 之比为 m∶n 的 Mat-DA 体系，其他体系以此类推。如 图 3 所示，癸酸的 C=O 伸缩振动峰出现在1692 cm−1 附近 ， 而 Mat-DA（ 2∶8） 、 Mat-DA（ 3∶7） 、 Mat-DA （4∶6）和 Mat-DA（5∶5）体系中 C=O 的伸缩振动峰 分 别 出 现 在 1713、 1719、 1722 cm−1 和 1724 cm−1 附近，随着苦参碱含量增加，C=O 的伸缩振动峰向 高波数方向移动显著。因此，可进一步证明癸酸的 羧基与苦参碱的 N1 之间存在氢键相互作用。

2.2 DES 的密度和表面张力

密度是 DES 重要的理化性质之一，是研究传 质、传热等所需的热力学模型和过程模拟的重要参 数[9]。本文测定了 DES 在 318.15 K 下的密度，结果 见表 1，DES 的密度与组成的关系见图 4（a）。从图 4（a） 中可观察到在相同物质的量之比下，苦参碱与不同 链长的脂肪酸所组成的 DES 的密度遵循以下顺序： Mat-DAgt;Mat-LAgt;Mat-MA。这种趋势与其他基于脂 肪酸的 DES 的结果相似 ，如甜菜碱-乙酸/丙酸[10] ， 阿托品-癸酸/月桂酸[11] ，利多卡因-癸酸/月桂酸[12]。 这是因为随着脂肪酸链长的增加，体系的自由体积 增大，导致空间位阻增加，脂肪酸分子在 DES 中的结合能力降低 ，难以形成强的氢键作用 ，从而导致 DES 的密度降低。在同一苦参碱-脂肪酸（Mat-FA） 体系中，随着 HBD 含量的增加，Mat-DA、Mat-LA 和 Mat-MA 体系的密度逐渐降低。这可能是由于 DA、 LA 增加导致 DES 体系的自由体积增大的缘故[13] ，类 似的趋势在甜菜碱-丙二醇[14]、氯化胆碱-一水柠檬酸[15] 体系中也被报道过。此外，DES 的密度变化受 HBA 和 HBD 的种类、物质的量之比、温度等复杂因素影 响，在不同体系中的变化趋势也不尽相同。例如在 百里香酚-癸酸/月桂酸 DES 体系中，DES 的密度随 HBD 链长增加而降低，在组成相同的条件下，百里香 酚-癸酸的密度大于百里香酚-月桂酸。但在薄荷醇- 癸酸/月桂酸 DES 体系中，DES 的密度变化趋势则刚 好相反，密度随着羧酸烷基链长的增大而升高[2]。这 些异常之处仍需要进一步的研究。

本实验中所研究的 DES 的密度接近大部分疏 水 DES 的密度（0.880～1.000 g/cm−3），小于水的密度[16]。 但也有极少数疏水 DES 的密度大于水的密度，例如 Deng 等[17] 报道在甜菜碱-六氟异丙醇体系中 DES 的 密度高达 1.503 g/cm3。

表面张力是衡量液体和空气之间形成界面所需 的能量的量度。表面张力的研究对洗涤剂、制药、萃 取及药物输送等领域至关重要。DES 的表面张力主 要受温度、HBA/HBD 的类型、黏度和分子量等因素 影响[18]。此外，表面张力也被认为是揭示 DES 氢键 供体与氢键受体之间相互作用强度的一个重要物理 性质，DES 的氢键相互作用越强，表面张力值越大[19]。

本工作测定了 DES 在 318.15 K 下的表面张力， 实验结果见表 1。表面张力与组成的关系见图 4（b）。 从表 1 中可以观察到苦参碱与羧酸在不同链长、不 同物质的量之比下的 DES 的表面张力都较小，特别 是与基于离子化合物或离子液体的 DES 的表面张力 值（通常为 40～65 mN/m[19-20] ）相比。较低的表面张力 值说明分子之间的结合力较弱。

结合图 4（b）和表 1 可观察到，随着羧酸中烷基 链长的增加，DES 的表面张力值减小。当苦参碱与 脂肪酸物质的量之比相同时，Mat-DA 表面张力最 大，Mat-LA 次之，Mat-MA 最小。随着烷基链长度的 增加，DES 表面张力降低的原因可能是较长的脂肪 酸链的空间位阻较大，使得 DES 组分之间的氢键作用力减弱，表面分子之间的内聚力减少，这会导致溶 剂的表面张力降低。这种趋势与其他 DES 的报道相 似。例如 Karzan 等[21] 曾报道基于四乙基溴化铵/四 丙基溴化铵-焦棓酸 DES 的表面张力也随 HBA 烷基 链长的增加而降低。另外从图 4（ b）中可以看出 DES 的表面张力随着 HBD 含量的增加而降低，原因 可能是在本文所研究的物质的量之比的范围内，苦 参碱含量越高，氢键相互作用越强。所以增加羧酸 HBD 的含量会削弱氢键作用力，因此表面张力值降低。

2.3 DES 的黏度和电导率

黏度是衡量流体流动时相邻流体层之间摩擦阻 力的物理量，影响体系的传质和传热过程。DES 的 形成是因为 HBD 与 HBA 之间存在着广泛的氢键网 络或静电作用[11，22] ，这种相互作用可能会阻碍 DES 分子的运动，从而显著增加 DES 的黏度。已报道的 DES 体系黏度变化范围很广，为 7～86800 mPa·s。在 25 ℃ 时 ，百里香酚-癸酸 DES 体系的黏度可低至 11.13 mPa·s[23] ，而四乙基溴化铵-焦棓酸 DES 体系的 黏度则高达 33000 mPa·s[21]。一般说来，DES 的黏度 主要受 HBD 与 HBA 类型以及它们之间的相互作 用、物质的量之比和温度等因素影响。

苦参碱-脂肪酸 DES 的黏度随组成的变化关系 如图 5（a）所示。从图中可知，DES 中的苦参碱含量 越高，黏度则越大。这可能是由于更多苦参碱的存 在使得氢键相互作用增强，增加了分子间的吸引力 并降低了 DES 的自由体积，因此 DES 的黏度随苦参 碱含量的增加而增大。但 DES 的黏度随 HBA与 HBD 物质的量之比的不同变化趋势不一。例如 ， Deepika 等[23] 报道在百里香酚/薄荷醇-癸酸 DES 体 系中，百里酚-癸酸 DES 的黏度随着 HBA 含量的增 加先增大后减小，呈现非单调变化，而薄荷醇-癸酸 DES 中的黏度随 HBA 含量的增加而单调增加。

另外，从图 5（a）中还可以看出 Mat-MA 体系的 黏度最大，Mat-LA 次之，Mat-DA 体系的黏度最小。 在 318.15" K、 苦 参 碱 与 脂 肪 酸 物 质 的 量 之 比 为 5∶5 时 ， Mat-MA、 Mat-LA、 Mat-DA 的黏度分别为 100.03、93.18 mPa·s 和 91.41 mPa·s。这与文献 [7] 报 道的薄荷醇-月桂酸/肉豆蔻酸/硬脂酸体系结果相似， 在该体系中，DES 的黏度随 HBD 链长的增加而增 大，即黏度大小顺序为：薄荷醇-硬脂酸gt;薄荷醇-肉豆 蔻酸gt;薄荷醇-月桂酸。这可能是由于烷基链长的增 加使得分子质量增大，导致范德华力增强，增加了剪 切阻力[16]。总的来说，DES 组分之间形成的强氢键 网络是其黏度值高的主要原因；此外，范德华相互作 用等其他力也会增加 DES 的黏度。

本文测定了 DES 在 318.15 K 下的电导率，实验 结果见表 1。由于本文所构建的 DES 为非离子型 DES，其导电性能较差。DES 的电导率与组成的关系 见图 5（b）。从图中可知，电导率大小的顺序依次为： Mat-DAgt;Mat-LAgt;Mat-MA，即电导率随羧酸链长的 增加而降低。这与 Zahrina 等[10] 报道的甜菜碱-丙酸/ 乙酸体系的结果相似。电导率与黏度随组成的变化 表现出相反的趋势，这是因为增加脂肪酸链长度会 使得 DES 的黏度增大，反过来可以降低离子的迁移 率，因此 DES 的电导率随着 HBD 羧酸链长的增加而 降低。黏度的增加是导致电导率降低的重要原因。

DES 的电导率变化还受到 HBA 和 HBD 的物质 的量之比的影响。在同一个苦参碱-脂肪酸 DES 体 系中，电导率随 HBA 含量的增加而减小。一个合理 的解释是相比于脂肪酸，苦参碱的空间体积较大，高 含量的苦参碱增加了体系的位阻，导致 DES 系统的 流动性受阻。HBA 和 HBD 的物质的量之比在不同的体系中对电导率的影响趋势不一。Jibril 等[24] 发现 在四丙基溴化铵（TPAB）-乙二醇（EG）DES 体系中， DES 的电导率随 HBD 含量增加而增大，当 TPAB 与 EG 物 质 的 量 之 比 分 别 为 1∶5、 1∶4 和 1∶3 时 ， DES 的 电 导 率 依 次 减 少 。 而 在 四 丙 基 溴 化 铵 （ TPAB） -三甘醇 （ TEG） 体系中 ， DES 的电导率 随 HBD 含量的增加而减小，当 TPAB 与 TEG 物质的量 之比分别为 1∶2.5、1∶3 和 1∶4 时，DES 的电导率 依次减少。

2.4 归一化极性参数

在探针分子溶剂化过程中，当探针分子溶解在 不同的溶剂中时，因溶剂极性的不同探针分子的紫 外吸收光谱会发生变化。由于操作简单，溶剂化致 变色仍然是研究溶剂极性最广泛使用的方法。尼罗 红是一种常用的溶剂变色探针，因具有低碱度和光 化学稳定性被选为酸性 DES 溶剂的变色探针，常用 于指示弱酸和质子分子溶剂的极性[25] ，记为 ET（NR）。 溶剂极性的不同会导致尼罗红在溶液中的最大吸收 波长发生红移或蓝移现象，当尼罗红溶解在极性较 强的介质中时，最大吸收波长会发生红移。298.15 K 时 ，本文测定了尼罗红在甲醇中的 ET（ NR）值为 218.45 kJ/mol，与文献值相当 ，验证了该方法的有 效性。

尼罗红在 DES 中的紫外吸收光谱结果如图 6 所示，当 HBD 脂肪酸的碳链长度减少时，最大吸收 波 长 会 发 生 红 移 。 图 7 所 示 为 苦 参 碱 -脂 肪 酸 DES 体系在不同组成下的 ET（NR）值。由图 7 可知， 在相同物质的量之比组成下，Mat-MA 的极性标度 ET（NR）值最大，Mat-LA 次之，Mat-DA 最小。可知 DES 的极性随 HBD 碳链长度的增加而降低。但在 同一羧酸体系中，不同物质的量之比 DES 的 ET（NR） 没有较明显的变化。一般来说，氢键分子间的相互 作用力越大 ，DES 的极性越强。由此可推断 Mat[1]DA 相比 Mat-LA/MA 具有更强的氢键相互作用。这 与上文关于物性研究的实验结果相吻合 ，随 着 HBD 烷基链长的增加，苦参碱-脂肪酸之间的氢键作 用力减弱，所以 DES 的极性随羧酸链长的增加而 减 小 。 疏 水 型 DES 的 ET（ NR） 值 通 常 在 210.62～ 220.08 kJ/mol 之间[26-27] ，从图 7 中可得，苦参碱-脂肪 酸 DES 体系的 ET（NR）值在常见疏水型 DES 的 ET（NR） 值范围内。

2.5 Kamlet-Taft 参数

Kamlet-Taft 参数是一类重要的物理化学性质， 它是反映整体溶剂化能力的关键因素。在化学反应 过程中，溶剂的溶剂化能力会影响反应速率、产物产 率以及反应机理等。

参数 α 描述了溶剂在溶剂-溶质氢键作用中提供 质子的能力。图 8 示出了 DES 的参数 α 随烷基链长 度及组成的变化关系。从图 8 可知苦参碱-脂肪酸 DES 体系的 α 值在 0.793（Mat-MA（ 5∶5） ）与 1.036 （Mat-DA（4∶6））之间，高于醇[28] 和大部分离子液体的 α 值[29-30]。这表明苦参碱-脂肪酸 DES 具有较高的 氢键给予能力。从图中还可以观察到随着 HBD 烷 基链长增加，α 值下降。例如在苦参碱-脂肪酸物质 的量之比为 4∶6 时，随着 HBD 烷基链长增加，α 值 从 1.036 降为 0.874。在离子液体中同样可以观察到 α 值随烷基链长的增加而降低[29]。但在同一种苦参 碱-脂肪酸体系中，HBD 和 HBA 的物质的量之比的 变化对氢键酸度没有显著的规律性影响。

参数 β 描述了溶剂接受质子或提供电子密度以 形成氢键的能力，是氢键碱度的度量。图 9 所示为 DES 的 β 参数随烷基链长度及组成的变化关系。从 图 9 中 可 知 苦 参 碱 -脂 肪 酸 DES 体 系 的 β 值 在 0.55～0.71 之间变化。在同一物质的量之比下，Mat[1]MA 体系的 β 值最高，Mat-LA 体系次之，Mat-DA 体 系最小。从实验结果来看，氢键碱度参数 β 主要受 HBD 烷基链长的影响，随着 HBD 烷基链长的增加而 升高，与 α 参数变化趋势相反。这种趋势可能与烷基 链的增加使得 HBA 与 HBD 之间的相互作用减弱有 关，从而使 HBA 更容易接受质子形成氢键。另外观 察到在同一个羧酸体系中，HBD 与 HBA 物质的量之 比的变化对氢键碱度没有显著的规律性影响。

π*参数与溶质和溶剂之间发生的非特异性相互 作用 （极化率 ，偶极-偶极和偶极诱导偶极相互作 用） 有关。图 10 所示为 DES 在 318.15 K 时的 π*值。 由图 10 得知 ，苦参碱-脂肪酸 DES 体系的 π*值在 0.561（Mat-MA（5∶5））和 0.714（Mat-MA（4∶6））范围 之间。从图中还可观察到 DES的 π*值按以下顺序增 加：Mat-MAlt;Mat-LAlt;Mat-DA。可知随着 HBD烷基 链长增加，DES 和探针分子之间发生的非特异性相 互作用减少，极性降低。Dwamena等[25]发现在氯化胆 碱-脂肪酸体系中，π*参数也随着羧酸烷基链长的增 加而降低。但在同一羧酸体系中，DES 的 π*参数并 没有发生显著的规律性变化。这也说明 HBD 对 DES 的非特异性相互作用有显著的贡献。

3""" 结 论

本文构建了一系列基于苦参碱和脂肪酸（癸酸、 月桂酸和肉豆蔻酸）的 DES。采用1H-NMR 和 FT[1]IR 光谱对苦参碱与脂肪酸的相互作用进行了研究和 验证。深入研究了脂肪酸烷基链长、DES 的组成 （HBA 与 HBD 的物质的量之比）对其理化性质的影 响。研究结果表明随着脂肪酸烷基链长度的增加， DES 的密度、表面张力随脂肪酸烷基链长度的增加 而降低，黏度随脂肪酸烷基链长的增加而增大，电导 率与黏度变化趋势相反。溶剂致变色探针实验结果 表明 HBD 烷基链长度的增加会降低 DES 的极性，这 与 HBD和 HBA 之间的氢键作用强度有关。在同一 羧酸体系中，DES 的密度、表面张力、黏度随着羧酸 HBD 含量的增加而降低，与之相反，DES的电导率随 HBD 含量的增加而升高。对 DES的极性进行研究， 结果表明 HBD 与 HBA 的物质的量之比对 DES 的极 性没有显著的影响。

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