清热调血汤联合促性腺激素释放激素激动剂治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症临床研究

杨国红，王立霞，陆欢

1. 德清县中医院妇产科，浙江 德清 313200

2. 德清县中医院中医科，浙江 德清 313200

3. 湖州市妇幼保健院妇产科，浙江 湖州 313000

子宫内膜异位症（EMs）为育龄阶段女性最常见疾病之一，其病理特征为生长功能的子宫内膜分布于子宫腔和宫体肌层以外的区域[1]。临床中对伴不孕、附件包块直径超过4 cm 的EMs 患者，一般建议行腹腔镜手术，但术后具有较高的复发率，以及术后尚需给予药物治疗；对附件包块直径低于4 cm、无生育要求者首选药物保守治疗，比如非甾体类抗炎药、高效孕激素等，短期能够有效减轻疼痛，但存在停药易复发及不良反应多等问题[2]。EMs 属于中医学痛经、月经不调等范畴，痰、湿、热、寒、气滞、血瘀以及气血阴阳亏虚等为其主要病因病机，湿热血瘀证在临床中常见[3-5]，治宜清热利湿、化瘀止痛。清热调血汤作用是清热化湿、祛瘀止痛，临床适用于女性经水将来、腹中阵阵作痛等症。研究显示清热调血汤治疗盆腔炎性疾病湿热瘀滞证疗效明显、安全可靠[6]。本研究观察清热调血汤联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗EMs 湿热瘀阻证的疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》[7]制定诊断标准。①盆腔疼痛，包括痛经、慢性盆腔痛及性交痛；②不孕；③盆腔检查发现子宫后位，盆腔触痛结节或附件区囊性不活动的包块；④盆腔B超检测发现附件区无回声区、内部点状细小光点回声，壁厚、界限尚清；⑤血清糖类抗原125（CA125）≥35 IU/L。

EMs 分期（r-AFS）标准：根据腹膜、卵巢病变的大小及深浅，卵巢、输卵管粘连的范围及程度，结合直肠子宫陷凹封闭程度进行评分。Ⅰ期（微小病变）：1～5分；Ⅱ期（轻度）：6～15分；Ⅲ期（中度）：16～40分；Ⅳ期（重度）＞40分。

1.2 辨证标准参考《子宫内膜异位症中西医结合诊治指南》[8]辨证为湿热瘀阻证。主症：经行腹痛，持续性下腹疼痛，性交痛，少腹肿块；次症：经色紫暗或存在血块，痛有定处、得温痛减，形寒肢冷，带下量多色白；舌脉：舌质暗或有瘀点，苔薄或腻，脉弦或沉紧。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；年龄25～45 岁的已婚女性；无子宫手术史的患者；依从性良好者；卵巢异位囊肿直径少于4 cm；所有患者均签署知情同意书。

1.4 排除标准存在盆腔感染、妇科肿瘤等其他妇科病；存在精神障碍；对受试药物过敏；放置宫内节育器者；存在脏腑严重功能不全者。

1.5 一般资料选择2020 年2 月—2023 年2 月于德清县中医院接受治疗的70 例EMs 患者，按随机数字表法分为观察组和对照组各35 例。对照组年龄26～43 岁，平均（36.01±4.03）岁；病程11～44 个月，平均（27.31±3.63）个月；r-AFS 分期：Ⅱ期21 例，Ⅲ期14 例。观察组年龄23～44 岁，平均（35.89±3.98）岁；病程12～46 个月，平均（27.55±3.66）年；r-AFS 分期：Ⅱ期19 例，Ⅲ期16 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过德清县中医院医学伦理委员会审核（LL2020-LW05）。

2 治疗方法

2.1 对照组采用醋酸亮丙瑞林微球（天津武田药品有限公司，国药准字J20150109）治疗，均于月经来潮第1 天皮下注射，每次3.75 mg，每4 周1 次，连用3次。治疗12周。

2.2 观察组在对照组基础上予清热调血汤内服。处方：黄连15 g，当归、生地黄、莪术各10 g，白芍、香附、红花各9 g，川芎、桃仁、延胡索、牡丹皮各12 g。每天1 剂，均由德清县中医院中药房代煎，分装2袋，每袋150 mL，早晚饭后温服，连续治疗12周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②疼痛程度。采用疼痛视觉模拟评分法（VAS）进行评价，在一段标10 cm刻度的标尺上操作，0刻度为无痛，10刻度为剧烈疼痛，根据自身疼痛于该标尺上做记号即为疼痛程度评分。测量时间为治疗前、治疗6 周、治疗12 周。③CA125 水平。治疗前、治疗6 周、治疗12 周分别抽取患者静脉血5 mL，离心分离血清，冷藏保存。采用放射免疫分析法检测CA125 水平（试剂盒购自于北京中杉金桥有限公司）。④性激素水平。采用免疫化学发光法检测血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）以及黄体生成素（LH）水平。⑤炎症因子。采用酶联免疫吸附法测定血清基质金属蛋白酶（MMP）-9、肿瘤坏死因子（TNF）-α 以及血管内皮生长因子（VEGF）水平。

3.2 统计学方法采用SPSS22.0 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准痊愈：患者临床症状、盆腔包块等基本消除。显效：患者临床症状基本消除，盆腔包块有一定程度地缩小，仅仅伴局部体征。有效：患者临床症状有一定程度缓解，盆腔包块无增大/缩小。无效：患者主要症状未见改变，局部病变呈现加重趋势。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。观察组总有效率为94.29%，高于对照组71.43%（P＜0.05）。

表1 2组临床疗效比较 例（%）

4.3 2 组不同时间点VAS 评分比较见表2。治疗前，2 组VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6 周、12 周后，2 组VAS 评分逐渐下降（P＜0.05），且观察组VAS 评分均低于同时间点对照组（P＜0.05）。

表2 2组不同时间点VAS评分比较（± s） 分

表2 2组不同时间点VAS评分比较（± s） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组同时间点比较，P＜0.05

治疗12周1.25 ± 0.23①②2.33 ± 0.44①组 别观察组对照组例数35 35治疗前6.11 ± 0.72 6.04 ± 0.69治疗6周3.36 ± 0.46①②4.09 ± 0.51①

4.4 2 组不同时间点血清CA125 含量比较见表3。治疗前，2 组血清CA125 含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6周、12周后，2组血清CA125水平逐渐下降（P＜0.05），且观察组血清CA125 水平均低于同时间点对照组（P＜0.05）。

表3 2组不同时间点血清CA125含量比较（± s） U/mL

表3 2组不同时间点血清CA125含量比较（± s） U/mL

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组同时间点比较，P＜0.05

治疗12周36.01 ± 4.49①②44.34 ± 5.40①组 别观察组对照组例数35 35治疗前56.03 ± 6.72 55.94 ± 6.68治疗6周45.04 ± 5.53①②49.13 ± 6.04①

4.5 2 组治疗前后性激素水平比较见表4。治疗前，2组血清E2、FSH、LH 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清E2、FSH、LH 水平较治疗前降低（P＜0.05），且观察组血清E2、FSH、LH水平低于对照组（P＜0.05）。

表4 2组治疗前后性激素水平比较（± s）

表4 2组治疗前后性激素水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

时 间治疗前治疗后治疗前治疗后组 别观察组LH（U/L）8.63 ± 1.01 6.31 ± 0.75①②8.71 ± 1.03 7.33 ± 0.85①对照组例数35 35 35 35 E2（mol/L）239.44 ± 25.01 95.39 ± 15.25①②240.03 ± 25.09 144.94 ± 16.09①FSH（U/L）8.04 ± 0.95 6.13 ± 0.72①②8.11 ± 0.97 6.73 ± 0.79①

4.6 2 组治疗前后血清MMP-9、VEGF、TNF-α 水平比较见表5。治疗前，2 组血清MMP-9、VEGF、TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清MMP-9、VEGF、TNF-α 水平较治疗前降低（P＜0.05），且观察组血清MMP-9、VEGF、TNF-α水平均低于对照组（P＜0.05）。

表5 2组治疗前后血清MMP-9、VEGF、TNF-α水平比较（± s）

表5 2组治疗前后血清MMP-9、VEGF、TNF-α水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

TNF-α（ng/L）36.09 ± 5.03 17.81 ± 3.36①②36.14 ± 5.05 21.90 ± 3.64①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数35 35 35 35 MMP-9（ng/mL）262.48 ± 27.93 146.31 ± 16.11①②263.01 ± 27.98 198.43 ± 21.03①VEGF（ng/L）185.36 ± 20.03 122.94 ± 14.04①②184.98 ± 19.94 149.63 ± 16.04①

5 讨论

EMs的病机纷繁复杂，目前研究认为可能与种植学说、体腔上皮细胞化生、先天遗传以及免疫调控紊乱等有关。雌激素水平异常升高与EMs 的发生存在直接关系，临床给予激素类药物能消除病灶，降低复发率。亮丙瑞林微球属于GnRH-a类药物，持续抑制垂体，从而减少卵巢分泌激素，以及抑制甾体类物质生成，下调血中雌激素浓度，达到缩小EMs病灶的效果[9]。

EMs病位主要位于胞宫、冲任，由于患者体质异常、宫腔手术操作、饮食不节、经期不洁、宫腔感染等因素，湿热之邪趁虚侵袭，引起冲任、胞宫遭受损害，血归经障碍成为瘀血，瘀血同湿热邪毒搏结，停滞下焦，日久积聚成癥；湿热阻滞气血，不通则痛；湿热之邪与血搏结于下焦，每逢经期，冲任血海涌动，伺机为虐，血海受扰，导致月经不调；湿热同瘀血相互作用积聚于胞宫、胞脉以及胞宫以外部位，故病灶异位于腹膜、卵巢等处[10-11]。因此，湿热蕴结胞宫是EMs 之重要病机，临证以清热利湿、化瘀止痛作为主要治法。

清热调血汤中黄连清热燥湿、泻火解毒，为君药。桃仁与红花合用可活血化瘀；川芎活血行气；当归活血通络；莪术调气破癥、消积止痛；生地黄、牡丹皮合用可清热凉血，活血化瘀，擅清血分之热；以上均为臣药。佐以香附与延胡索合用能够行气止痛，同时气行则血活，使湿热邪毒失去留滞之处；白芍养血调经。上述药物相伍，起到清热解毒、利湿活血散结的作用。

本研究显示，治疗6 周、12 周后，2 组VAS 评分明显降低，并且观察组VAS 评分低于同时间点对照组；观察组总有效率高于对照组。以上结果表明于GnRH-a 基础上采取清热调血汤治疗EMs 湿热瘀阻证患者能进一步缓解疼痛，提高治疗效果。CA125分布于子宫内膜，EMs患者因合并炎症反应，会刺激子宫内膜分泌CA125，使患者体内CA125 水平显著升高，常作为EMs 病情程度的重要判定指标[12-13]。本研究显示，治疗6 周、12 周后，2 组血清CA125 水平明显下降，并且观察组低于同时间点对照组；以上结果表明在GnRH-a基础上予清热调血汤治疗EMs有助于患者病情的改善。EMs 患者发病后常伴有卵巢功能异常，且随着病程延长能引起机体内分泌功能紊乱，表现为E2、FSH、LH 水平升高[14]。本研究显示，治疗后2 组血清E2、FSH、LH 水平明显降低，且观察组降低更明显；表明加用清热调血汤治疗EMs 湿热瘀阻证能更有效地调节性激素水平，达到治疗作用。

EMs病情进展主要分为内膜细胞黏附、内膜细胞浸润、局部新生血管阶段，其中胞外基质黏附、降解、破坏为关键步骤，MMP-9 可作用于基膜中Ⅳ型胶原蛋白，参与了胞外基质降解，是EMs 浸润转移中最强效应细胞因子，诱导EMs 病灶发生以及浸入腹膜和其他结缔组织，并能有效降解内膜基质，对血管的形成起到强效刺激作用[15]。VEGF 为血管形成强有利因子，其通过诱导血管内皮细胞的增殖，扩大血管内膜的通透性，以及促进血管的形成，加快异位组织的生长，从而扩大EMs 病灶的侵袭区域[16]。TNF-α 参与多种免疫反应损害，可促进子宫内膜细胞黏附以及间质细胞增殖，从而促进EMs形成[17]。本研究显示，治疗后2组血清MMP-9、VEGF、TNF-α水平明显降低，并且观察组降低更明显。表明在GnRH-a 基础上加用清热调血汤治疗EMs 能抑制炎症损伤和血管形成。

综上所述，在GnRH-a基础上增用清热调血汤治疗EMs 湿热瘀阻证能提高治疗效果，减轻疼痛，改善CA125和性激素水平，抑制炎症损伤和血管形成。