侯氏黑散加减联合正中神经电刺激治疗缺血性脑卒中后意识障碍临床研究

金璐，吴雨伦，余小锋，滕启飞

1. 金华市中心医院康复科，浙江 金华 321000；2. 浙江省人民医院康复科，浙江 杭州 310014

脑卒中后意识障碍临床表现为精神错乱或谵妄，严重时出现意识水平下降甚至昏迷，会增加患者死亡率和并发症风险，给患者及社会带来沉重负担[1-3]。临床常采用正中神经电刺激治疗脑卒中后意识障碍，能有效促进患者意识恢复，改善患者认知、神经功能障碍与缓解负性情绪，但研究发现延长刺激时间不会进一步提升其临床疗效，且病情易反复发作[4-5]。近年来，中医药治疗脑卒中后意识障碍临床疗效显著，能促进患者意识恢复，安全性高[6-7]。中医将脑卒中后意识障碍归属于中风病范畴，认为患者卒中后正气亏虚，肝风易动，挟风生痰，困扰清阳；加之患者久病伤脾，脾虚失运而生痰，痰浊阻滞经络，困扰清窍，引发患者意识障碍，治疗以补益脾胃、养肝化痰祛风为重要原则。侯氏黑散出自《金匮要略》，具有祛风化痰、益气养肝之功。本研究观察侯氏黑散加减联合正中神经电刺激治疗缺血性脑卒中后意识障碍的临床疗效，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合文献[8]中脑卒中后意识障碍的诊断标准。脑卒中的先兆症状表现为精神萎靡不振，头部昏沉感或嗜睡，有的甚至可以出现意识丧失，同时患者具有不连续和波动的意识征象的状态，表现出遵嘱活动、使用物品、疼痛定位、视物追踪或凝视目标等情感和定向行为反应。

1.2 辨证标准符合文献[9]中痰湿蒙神证辨证标准。患者神志恍惚，表情淡漠，肢体乏力，言语障碍，咳逆喘促，苔白腻，舌质暗红，脉细滑数。

1.3 纳入标准符合诊断、辨证标准；患者格拉斯哥昏迷评分＞8 分；患者不符合静脉溶栓指征；患者家属签署知情同意书。

1.4 排除标准由脑出血、颅内肿瘤、颅脑外伤、癫痫、颅内感染等引起的意识障碍；其它引起意识障碍的原发性疾病；严重肝肾功能障碍或有恶性心律失常、急性心肌梗死等心血管重症；有凝血功能障碍或严重血液系统疾病等；患者病情危重、生命体征不平稳导致猝死；有起搏器植入、血管支架植入等病史不适合电刺激治疗。

1.5 剔除、脱落标准患者家属主动退出治疗或加入其它临床研究；治疗过程出现严重不良反应或者不耐受中药治疗。

1.6 一般资料选择2022 年2 月—2023 年2 月于金华市中心医院就诊的缺血性脑卒中后意识障碍患者94 例，根据随机数字表法分为对照组、观察组各47 例。对照组1 例主动退出治疗，观察组1 例因治疗过程拒服中药而剔除，2组各纳入研究46例。对照组男26 例，女20 例；年龄55～80 岁，平均（67.25±7.28）岁；体质量指数（BMI）19.50～23.40，平均22.14±1.53；脑梗死位置：基底节21 例，小脑13 例，颞叶8 例，其它4 例；合并疾病：高血压病40 例，2 型糖尿病31 例，高脂血症25 例。观察组男24 例，女22 例；年龄55～80 岁，平均（66.29±7.08）岁；BMI 19.20～23.10，平均21.79±1.48；脑梗死位置：基底节18 例，小脑16 例，颞叶9 例，其它3 例；合并疾病：高血压病35 例，2 型糖尿病27 例，高脂血症27 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过金华市中心医院医学伦理委员会审批[（2021）伦审第（331）号]。

2 治疗方法

2 组给予常规治疗，口服阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字HJ20160685），每次100 mg，每天1 次；阿托伐他汀钙片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20193144），每次20 mg，每天1 次；胞磷胆碱钠片（华润双鹤利民药业有限公司，国药准字H20080745），每次0.2 g，每天3次。

2.1 对照组给予超声引导下的正中神经电刺激治疗。采用迈瑞Mindray 彩色多普勒超声系统TE7，配备L14-6Ns高频探头，检查条件选用神经模式。患者取仰卧位，前臂和手掌放在床面上，手掌朝上。将探头封装在无菌手套中，涂上医用超声耦合剂，将传感器与受影响的手腕接触，通过腕管进行横向扫描，以显示关键的解剖结构，例如腕横韧带、正中神经、指深或浅屈肌腱、拇长屈肌腱、尺动脉和舟骨、豌豆骨等；然后分别向前臂和拇指处探查正中神经，沿着神经走向延前臂和大鱼际方向探查，确定大鱼际肌和腕横纹上2 cm 处神经的位置，探查指从腕管正中神经处沿正中神经走行向鱼际肌和腕横纹上B 超探头扫描的过程。在腕部上方2 cm 处和鱼际肌处确定正中神经位置后，用75%乙醇擦拭皮肤后，将一根0.25 mm × 40 mm 环球牌一次性无菌针灸针以70°～90°的倾角伸向成像平面。在连续超声引导下穿刺透过正中神经，使针尖抵达正中神经内，不停留在神经表面；最后，将英迪牌KWD-808I低频电子脉冲仪分别连接在针柄上，选择疏密波，频率10/50 Hz，电流强度0.1～5 mA，以肉眼可见肌肉轻度抽动为度。电刺激过程中，密切观察心电监护数据，以防出现意外。每天治疗1 次，均于下午2 点进行，每次治疗30 min，每周治疗5 d，休息2 d，共治疗1个月。

2.2 观察组在对照组基础上给予侯氏黑散加减治疗，处方：菊花、白术各30 g，桔梗24 g，防风、黄芩各15 g，茯苓、党参、当归、紫苏子、陈皮各12 g，川芎、干姜、桂枝、煅牡蛎、法半夏各9 g，细辛3 g。随症加减：瘀血较重加牡丹皮12 g，红花9 g；痰盛加瓜蒌、胆南星各9 g；便秘加火麻仁、决明子各9 g。每天1 剂，水煎，取400 mL，分早晚2 次饭后温服，每次200 mL，连续治疗1个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②中医证候评分。参考文献[10]中中医证候评分量表评估2 组治疗前后神志恍惚、肢体乏力、言语障碍、咳逆喘促情况，采用无（0 分）、轻（2 分）、中（4 分）、重（6 分）4 个等级计分。③格拉斯哥昏迷评分[11]。利用格拉斯哥昏迷评分量表评估2组治疗前后睁眼反应、语言反应和肢体运动3 方面意识障碍情况，总分0～15 分，分数越低意识障碍越重。④巴氏指数评分[11]。采用巴氏指数评分评估2组治疗前后独立进食、独立穿衣、独立大小便等10 个方面的意识情况，总分0～100 分，分数越高则生活能力越好，意识障碍越轻。⑤美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分[11]。采用NIHSS 评估2 组治疗前后脑卒中情况，量表包括意识水平、面瘫、视野等11 个方面，总分0～42 分，分数越高病情越重。⑥神经因子。抽取患者静脉血10 mL，采用酶联免疫吸附法检测2组治疗前后血清5-羟色胺、脑源性神经营养因子、胶质纤维酸性蛋白水平。⑦卒中后主要心血管不良事件（MACE）[12]。对患者进行6 个月随访，记录2 组卒中后MACE 发生情况。

3.2 统计学方法采用SPSS26.0 软件对研究数据进行统计学处理。符合正态分布、方差齐性的计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验；等级资料比较用Mann-WhitneyU检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准依据参考文献[13-14]制定临床疗效评价标准。显效：患者神志恍惚、肢体乏力、言语障碍等症状显著减轻，中医证候评分较治疗前减少≥75%，格拉斯哥昏迷评分提高≥4 分；有效：神志恍惚、肢体乏力、言语障碍等症状有所减轻，50%≤中医证候评分较治疗前减少＜75%，2 分≤格拉斯哥昏迷评分提高＜4 分；无效：临床症状未改善，患者中医证候评分较治疗前减少＜50%，格拉斯哥昏迷评分提高＜2 分。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗后，观察组总有效率93.48%，高于对照组78.26%（P＜0.05）。

表1 2组临床疗效比较 例（%）

4.3 2 组治疗前后中医证候评分比较见表2。治疗前，2组中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组神志恍惚、肢体乏力、言语障碍、咳逆喘促中医证候评分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组上述4项评分低于对照组（P＜0.05）。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较（± s） 分

表2 2组治疗前后中医证候评分比较（± s） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

咳逆喘促4.46 ± 1.22 1.08 ± 0.37①②4.43 ± 1.34 1.47 ± 0.45①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数46 46 46 46神志恍惚5.32 ± 0.93 0.86 ± 0.25①②5.38 ± 0.84 1.25 ± 0.41①肢体乏力4.76 ± 1.03 1.19 ± 0.54①②4.81 ± 1.08 1.47 ± 0.63①言语障碍4.81 ± 0.92 0.97 ± 0.38①②4.79 ± 1.01 1.36 ± 0.55①

4.4 2 组治疗前后格拉斯哥昏迷评分、巴氏指数评分、NIHSS 评分比较见表3。治疗前，2 组格拉斯哥昏迷评分、巴氏指数评分、NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组格拉斯哥昏迷评分、巴氏指数评分均较治疗前升高（P＜0.05），NIHSS 评分降低（P＜0.05），且观察组格拉斯哥昏迷评分、巴氏指数评分高于对照组（P＜0.05），NIHSS评分低于对照组（P＜0.05）。

表3 2组治疗前后格拉斯哥昏迷评分、巴氏指数评分、NIHSS评分比较（± s） 分

表3 2组治疗前后格拉斯哥昏迷评分、巴氏指数评分、NIHSS评分比较（± s） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

NIHSS评分21.82 ± 3.49 11.42 ± 2.13①②20.31 ± 3.28 15.26 ± 2.75①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数46 46 46 46格拉斯哥昏迷评分10.81 ± 0.84 13.34 ± 2.21①②10.42 ± 0.91 12.07 ± 2.52①巴氏指数评分36.72 ± 10.56 64.36 ± 14.35①②35.93 ± 10.74 52.18 ± 15.19①

4.5 2 组治疗前后血清神经因子水平比较见表4。治疗前，2组血清5-羟色胺、胶质纤维酸性蛋白、脑源性神经营养因子水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清5-羟色胺、脑源性神经营养因子水平均较治疗前升高（P＜0.05），血清胶质纤维酸性蛋白水平降低（P＜0.05），且观察组血清5-羟色胺、脑源性神经营养因子水平高于对照组（P＜0.05），血清胶质纤维酸性蛋白水平低于对照组（P＜0.05）。

表4 2组治疗前后血清神经因子水平比较（± s）

表4 2组治疗前后血清神经因子水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

脑源性神经营养因子（ng/L）8.71 ± 1.26 19.22 ± 3.18①②8.65 ± 1.44 13.86 ± 2.69①组 别观察组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数46 46 46 46 5-羟色胺（μg/L）92.46 ± 10.05 129.18 ± 16.35①②91.87 ± 10.41 108.54 ± 12.28①胶质纤维酸性蛋白（ng/mL）15.97 ± 4.83 8.16 ± 2.04①②16.02 ± 5.01 11.28 ± 3.19①

4.6 2 组卒中后MACE 发生率比较见表5。治疗后，观察组卒中后MACE发生率低于对照组（P＜0.05）。

表5 2组卒中后MACE发生率比较 例（%）

5 讨论

脑卒中后意识障碍属于中医学中风范畴，患者卒中后正气亏虚，外邪侵袭导致肝风易动，挟风生痰，困扰清阳；久病伤脾，使脾虚失运而凝聚成痰，痰浊阻滞经络，困扰清窍所致，治疗以补益脾胃、养肝化痰祛风为治则。本研究选用侯氏黑散加减治疗，方中重用菊花祛风散邪，为君药。防风散风解表，白术健脾解肌，黄芩清热燥湿，共为臣药；干姜、党参、茯苓健脾温中、补益脾胃，法半夏、陈皮健脾化痰祛湿，桂枝、细辛解表散邪，当归、川芎活血化瘀，紫苏子、桔梗宣肺化痰，煅牡蛎重镇养阴，共为佐药。全方共奏补益脾胃、祛风化痰、益气养肝之功。本研究中观察组总有效率高于对照组，神志恍惚、肢体乏力、言语障碍、咳逆喘促中医证候评分低于对照组，提示侯氏黑散加减联合正中神经电刺激治疗能够有效改善患者中医证候，临床疗效显著。

格拉斯哥昏迷评分、巴氏指数评分、NIHSS评分多用来评估脑卒中意识障碍患者的病情及日常生活能力、生活质量。本研究结果显示，观察组格拉斯哥昏迷评分、巴氏指数评分高于对照组，NIHSS评分低于对照组，提示联用侯氏黑散加减治疗能够提高患者生活质量，减轻患者意识障碍。网络药理学研究发现，侯氏黑散可通过胰岛素信号通路、钙信号通路等治疗缺血性脑卒中，改善患者意识障碍[15]。药理学研究发现，菊花提取物可以减弱活性氧水平，改善细胞活力发挥营养神经作用[16]；防风有效成分香豆素、色原酮等能作用于中枢神经系统，发挥镇静、改善颅内循环、营养神经作用[17]；白术有效成分白术内酯能抑制半胱天冬蛋白酶信号通路表达，减少脑皮质神经元细胞凋亡，通过与乙酰胆碱酯酶结合保护神经细胞[18]；黄芩有效成分黄芩素可以减轻氧化应激并改善神经元变性，减少神经元细胞凋亡来保护神经突触功能[19]。

血清5-羟色胺、脑源性神经营养因子为重要血清神经因子。血清胶质纤维酸性蛋白作为构成星形胶质细胞的一种独特的结构性蛋白，其表达量与神经系统疾病的发生发展密切相关[20]。本研究结果发现，观察组血清5-羟色胺、脑源性神经营养因子水平高于对照组，血清胶质纤维酸性蛋白水平低于对照组，提示侯氏黑散加减治疗能营养神经，改善神经功能。药理研究发现，侯氏黑散可以调控核苷酸寡聚化结构域样受体信号通路、胰岛素信号通路，提高神经元存活率，修复缺血性脑卒中后受损的神经结构和功能，恢复神经血管的内环境稳态[21]。此外，药理研究发现，侯氏黑散能够促进血管生长因子表达，降低炎症因子表达，方中菊花、防风、桂枝可以抑制淀粉样蛋白表达，能够治疗缺血性脑卒中并提高神经功能[21]。

卒中后患者会出现神经功能损伤，导致自主神经功能障碍，引发交感神经过度刺激，诱发心源性神经损伤；治疗不及时容易出现急性心肌梗死、急性心力衰竭，再发脑梗死，甚至出现恶性心律失常事件。本研究结果显示，观察组卒中后MACE发生率低于对照组，提示侯氏黑散加减联合正中神经电刺激治疗安全性较高。研究发现，侯氏黑散可以改善卒中大鼠的颅内血流动力学，对神经血管功能及全身动脉血管有保护作用[22]。

综上所述，侯氏黑散加减联合正中神经电刺激治疗缺血性脑卒中后意识障碍临床疗效显著，能够改善患者神经功能，降低卒中后MACE发生率。