2014—2023 年首都医科大学附属北京安定医院喹硫平致心血管系统不良反应分析

刘珊珊 ，庄红艳 *

1.首都医科大学附属北京安定医院 药事部，国家精神心理疾病临床医学研究中心，精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088

2.首都医科大学人脑保护高精尖创新中心，北京 100069

喹硫平属新型抗精神病药，可有效治疗精神分裂症，还可减轻精神分裂症伴发的抑郁、焦虑和认知缺陷等症状[1]。喹硫平与其他药物的相互作用较少，临床应用安全性相对较高。随着喹硫平在临床应用逐渐增多，其不良反应的报道也日趋增多。喹硫平十分常见头晕、困倦、口干等不良反应[2-4]。喹硫平具有QT 间期延长的不良反应风险，QT 间期延长在特定条件下可引起间断扭转性室速，严重者发生室颤，甚至心源性猝死。服用喹硫平的患者中，如果存在心衰、心动过缓、电解质紊乱、肝肾功能异常和低代谢状态等危险因素时，一定要密切关注心血管系统不良反应，避免QT 间期延长所致心源性猝死风险的增加。本研究通过分析喹硫平致心血管系统的不良反应报告，探讨其特点和规律，为临床合理使用新型抗精神病药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

查询2014 年7 月—2023 年6 月通过首都医科大学附属北京安定医院电子文档、不良反应上报软件及不良事件上报系统形式收集到的药品不良反应报告，经过复核信息无误，并上报到国家不良反应中心的报表，提取其中喹硫平致心血管系统的不良反应报表121 份进行分析。

表1 发生不良反应患者的性别与年龄分布Table 1 Gender and age distribution of patients with adverse reactions

1.2 研究方法

筛选可疑药物为喹硫平，相关药品不良反应关联性评价为可能、很可能的不良反应。依据喹硫平的药品说明书，查看患者的不良反应，提取属于心血管系统的不良反应作为研究病例。分析患者的一般情况、原患疾病、药品用法与剂量、不良反应发生时间及临床表现、治疗及转归描述等，讨论喹硫平致心血管系统药品不良反应特点。

2 结果

2.1 患者的一般资料

2.1.1 性别与年龄 121 例不良反应报告中，男性患者46 例，女性患者为75 例。最小年龄者15 岁，年龄最大为67 岁。患者年龄多集中在15～40 岁，占总不良反应例数的66.1%，见表1。

2.1.2 原患疾病 原患疾病以双相情感障碍为主，有51 例（占42.15%），其余还包括酒精依赖综合征、伴有精神病性症状的重度抑郁发作、复发性抑郁障碍、精神分裂症、精神障碍、器质性精神病、躁狂发作等，见表2。

表2 发生不良反应患者的原患疾病情况Table 2 Underlying disease of the patient with the adverse reaction

2.2 药物治疗情况

121 例患者服用的药物发生不良反应时，用药剂量最小者为25 mg/d，其余患者用量也均在说明书推荐范围内，包括50、100、175、200、250、300、400 mg/d 等，用量在700 mg/d 及以上者仅有12 例，见表3。

表3 发生不良反应患者的药物剂量情况Table 3 Drug dosage in patients with adverse reactions

2.3 喹硫平所致心血管系统不良反应情况

2.3.1 不良反应的名称 发生直立性低血压的例数为52 例，其次还包括心动过速34 例、QT 间期延长11 例、高血压7 例、心电图异常6 例、心悸6 例和心区不适5 例，见表4。

表4 主要不良反应Table 4 Major adverse reactions

2.3.2 不良反应的潜伏期 喹硫平致心血管系统不良反应总体上看，用药至出现不良反应的时间，最短为1 d，最长为35 d，见表5。

表5 主要不良反应潜伏期Table 5 Latency of major adverse reactions

不同不良反应的潜伏期不同，直立性低血压平均在用药8 d 后出现，心动过速平均约在用药7 d 后出现，QT 间期延长约在用药6 d 后出现。52 例出现直立性低血压的患者中，51 例患者在服药10 d 以内出现症状。潜伏期最短的1 例患者于服药次日出现低血压症状。34 例患者出现心动过速，其中服药10 d 以内出现症状的患者有23 例，另外11 例患者分别在服药后11～14 d 时出现症状。

2.3.3 不良反应主要临床表现 直立性低血压患者，收缩压和舒张压呈不同程度的降低。部分患者测量了发生不良反应时的血压值，分别为血压80 mmHg/50 mmHg（1 mmHg＝133 Pa）、80 mmHg/50 mmHg、70 mmHg/45 mmHg、50 mmHg/30 mmHg、90 mmHg/60 mmHg、100 mmHg/70 mmHg、90 mmHg/60 mmHg 等。34 例患者表现为心动过速。部分患者测量了发生不良反应时的心率值，患者心率次数在102～120 次/min。

本研究中，7 例患者不良反应表现为血压升高，血压升高在儿童和青少年中发生率高于成人。

2.3.4 不良反应的报告类型 本研究中，喹硫平致直立性低血压、心动过速、QT 间期延长、高血压、心电图异常、心悸和心区不适，均为已知的不良反应。郑汉峰等[5]报道了喹硫平致7 例老年高血压患者体位性低血压，将患者喹硫平剂量减至300 mg/d以下时，患者未再出现相关症状。张明等[6]报道了359 例喹硫平药品不良反应文献研究情况，其中心血管系统不良反应包括低血压伴心动过缓、心动过速等。辛传伟等[7]报道了1 例喹硫平致QT 间期延长的病例，患者为83 岁男性，喹硫平逐渐加量的过程中，出现QT 间期延长，其后在无明显诱因的情况下，出现意识丧失、心跳呼吸消失等，给予抢救后患者心跳呼吸恢复，并给予维持血压治疗。

2.4 治疗措施及转归

121 例患者出现药品不良反应后，所有患者均及时处理并密切观察情况。其中，出现直立性低血压的患者中，停用喹硫平29 例，喹硫平减量者23例。部分患者换用其他抗精神病药，如利培酮、奥氮平等。心动过速的患者中，继续服用喹硫平，并对症治疗者28 例；换用奥氮平者6 例。QT 间期延长的11 例患者中，其中5 例换用利培酮等其他新型抗精神病药，6 例将喹硫平减量。本研究中，喹硫平致心血管系统不良反应的患者经停药、换药或对症处理，均好转或痊愈。

3 讨论

3.1 不良反应与原患疾病

原患疾病中，双相情感障碍占比较大，为51 例。其次还包括复发性抑郁障碍、精神分裂症等。喹硫平可以用于治疗精神分裂症等精神病性障碍，可用于急性发作期、恢复期和长期预防复发的维持治疗；还可以治疗双相情感障碍的躁狂发作、混合发作以及抑郁发作[8]。本研究中，双相情感障碍患者占比偏大，可能与该病患病率较高有关，估计全球成年人中双相情感障碍的患病率为1%～3%[9]。

3.2 不良反应与用药剂量

研究发现，抗精神病药物的剂量越大，患者心律失常的发生率越高。对于年龄较大，病程较长，长期服药，维持治疗量较大的患者，在选择药物时，药考虑药物对心脏的作用，尽可能单一、小剂量服药。临床上医生在选用喹硫平的过程中应严格把握适应证，老年患者更应密切做好心电监护，以防发生尖端扭转型室速。合并其它可能引起QT 间期延长的因素，如低血钾、低血镁、心动过缓、既往存在的心脏基本和药物相互作用等[10]。

3.3 不良反应作用机制

从作用机制上看，喹硫平对D2受体具有中度亲和力，对D1、D4及M1受体亲和力低，喹硫平对肾上腺素α1受体的拮抗，引起静脉血管扩张，可导致体位性低血压发生[11]。喹硫平导致直立性低血压效应总体较轻。近年来，喹硫平致患者体位性低血压多有报道。体位性低血压易在开始的剂量增加过程中发生，有报道其发生率超过10%[5]。喹硫平导致QT 间期延长的机制，可能与阻断钾通道，使复极化延长有关[12]。喹硫平抑制心肌细胞K+外流，延长复极化时间，表现为QTc 间期延长[13]。

抗精神病药引起的心电图改变，可能为药物的奎尼丁样作用、抗胆碱能作用、心肌复极化障碍的结果。氯氮平的抗胆碱能作用较强，氯氮平合用氯丙嗪易导致心律失常。因此，服用喹硫平时，建议避免合用氯氮平，或者必要时合用期间应密切关注患者心电图检查情况，避免相关不良反应。

3.4 不良反应的作用特点

短期对照实验中所报道的最常见和最显著的不良反应包括头晕、困倦，其中心血管系统不良反应直立性低血压也属于用药早期常见和显著的不良反应。在治疗的前几周，与其他具有α-肾上腺素能阻断作用的抗精神病药物一样，可能导致直立性低血压（伴有头晕），某些患者会有昏厥，这些事件更易发生于开始的剂量增加期。喹硫平引起直立性低血压属于较长见的不良反应，老年或体弱患者在这段时间需要加强监护。女性患者还应该注意，服用喹硫平期间，不建议过度减肥节食，因摄入水盐不足可能为发生体位性低血压的高危因素。此外，发热期间脱水也有可能造成体位性低血压[13]。此外，具有心血管疾病病史的患者使用喹硫平时，剂量增加更应缓慢。

4 结语

喹硫平是非典型抗精神病药，为脑内多种神经递质受体拮抗剂，在精神分裂症及双相情感障碍的治疗中发挥着重要的作用[14]。一般认为该药不良反应较少而轻微。

此外，服用抗精神病药时切忌盲目追求疗效，忽视不良反应。精神科不良反应时常表现为情感或行为异常，因此应注意区别，是原有的病状加剧，还是不良反应自身所造成的行为反常。决策不当将影响选用药物或剂量的增减问题。切忌追求疗效，忽视了耐受性。患者耐受性差别极大，有许多严重的不良反应与耐受性有关。医生对此应随时有所察觉。建议中老年人在停药后再次用药时要从小剂量开始，以确保临床用药的安全性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突