基于FAERS 数据库的贝林妥欧单抗药品不良事件信号挖掘与分析

景小蕊，成娟,

1.兰州大学 第一临床医学院，甘肃 兰州 730000

2.兰州大学第一医院 血液科，甘肃 兰州 730000

贝林妥欧单抗是一种双特异性抗体，将CD19+B 细胞连接到CD3+T 细胞，并将T 细胞介导的细胞毒性导向CD19+B 细胞，导致B 细胞裂解[1]。CD19在B 细胞谱系的癌细胞中广泛表达，因此是B 细胞急性淋巴细胞白血病的理想靶点，而干细胞缺乏CD19 的表达，因此不受靶向治疗的影响[2]。2014 年美国食品药品管理局（FDA）批准贝林妥欧单抗用于复发难治性B 细胞急性淋巴细胞白血病，其具有独特的作用机制，治疗反应率高，药物毒性低[3]。随后研究中，证明了贝林妥欧单抗可以改善微小残留病阳性急性B 淋巴细胞白血病的总生存期[4-5]，2018年获得FDA 批准用于治疗微小残留病阳性的B 细胞急性淋巴细胞白血病患者，并于2021、2022 年分别在中国获批用于治疗成人、儿童复发难治性B 细胞急性淋巴细胞白血病。本研究通过检索FDA 不良事件报告系统（FAERS）中的数据，对贝林妥欧单抗不良事件进行信号挖掘，分析其在真实世界中不良事件发生情况，以期为临床用药提供数据参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

通过OpenVigil 2.1[6]（http//openvigil.sourceforge.net/）在线工具检索FAERS 数据库中的数据。检索时间设置为2014 年9 月1 日—2023 年12 月31 日，目标药物名称为“blinatumomab”，获取首要怀疑药物（PS）为贝林妥欧单抗的不良事件报告数据。

1.2 方法

1.2.1 数据标准化 参考《监管活动医学词典》（MedDRA）对ADE 描述用语进行首选术语（PT）的标准和汉化。将属于同一个PT 的不良事件报告进行合并，并按照系统器官分类（SOC）对PT 进行分类整理。

1.2.2 数据筛选与统计分析 采用报告比值比法（ROR）联合贝叶斯可信区间递进神经网络法（BCPNN）进行数据挖掘。ROR 法的计算基于比例失衡测量法四格表，见表1，其能消除大量偏倚，灵敏度高，但是特异性较低，容易出现假阳性；而BCPNN 法结合了贝叶斯逻辑学和神经网络结构，结果更稳定、特异性更高[7]。本研究将ROR 法与BCPNN 法结合，以期降低单一算法导致的结果偏倚，具体公式见表2。根据表2 中的阈值对每一个PT 进行判定筛选，必须同时满足2 种算法。最后剔除与FDA 批准的适应证相关的PT，减少“适应证偏倚”，以确定最终纳入分析的不良事件信号。统计分析使用Microsoft Excel 2021 软件。不良事件信号的生成提示与目标药物之间存在统计学关联，信号越强，表示两者相关性越强。

表1 比例失衡四联表Table 1 Contents of fourfold table of disproportionality

表2 计算公式及阈值Table 2 Computational equations and formulas

2 结果

2.1 贝林妥欧单抗相关不良事件报告的基本特征

本研究共检索得到2014 年9 月1 日—2023 年12 月31 日以贝林妥欧单抗为PS 的不良事件报告12 728 例。按照上述不良事件信号判定标准挖掘出贝林妥欧单抗相关的不良事件信号250 个，包含不良事件报告5 013 份，见表3。

表3 贝林妥欧单抗不良事件信号基本信息Table 3 Basic information of Blinatumomab adverse drug event signal

2.2 贝林妥欧单抗不良事件信号累计SOC

将得到的阳性信号进行SOC 分类，涉及19 个SOC。报告量最多的SOC 为全身性疾病及给药部位各种反应、免疫系统疾病、各类神经系统疾病、血液及淋巴系统疾病及各类检查，见表4。

表4 不良事件信号的SOC 分类结果Table 4 Results of SOC classificication of adverse drug event signals

2.3 贝林妥欧单抗不良事件风险信号

将250 个不良事件信号按发生频次和信号强度[95%CI(ROR)下限]分别进行排序，筛选出排列前30位的PT，按发生频次排名，前5 名的依次为发热、细胞因子释放综合征、神经毒性、治疗无反应者、发热性中性粒细胞减少症；按信号强度进行排序，信号强度较高的PT 主要包括白血病谱系转换、中枢神经系统白血病、微小残留病、脑脊液细胞计数增多、骨髓穿刺异常等，见表5。

表5 发生频次和信号强度排名前30 的PTTable 5 Top 30 PT of frequency and signal intensity

2.4 新发现可疑不良事件

如表6 所示，将250 个不良事件信号按照发生频次的分级标准进行分级，排除产品问题、各类损伤、中毒及操作并发症、社会环境等与药物本身不良反应无关的信号，记录前50 个不良事件，与说明书进行对比，发现除已提交的不良反应外，本研究还挖掘出18 个新发现的可疑不良反应。

表6 贝林妥欧单抗可疑不良反应Table 6 Suspected adverse reactions of blinatumomab

3 讨论

3.1 贝林妥欧单抗不良事件报告基本信息分析

本研究调取到的1 576 份不良事件报告中，虽然性别不明或未知的报告占比较大，但在已知性别的不良事件报告中发现男性患者发生比例略高于女性（41.23%vs32.87%），可能由于急性淋巴细胞白血病男性患病率高于女性。据研究，急性淋巴细胞白血病男性发病率高于女性，男女比例为1.36∶1[8]。年龄主要。分布在18～49 岁的人群，但流行病学资料显示，急性淋巴细胞白血病主要发生在儿童，占比80%左右，约占成人白血病20%[9]，该结果不能说明年龄与发生不良事件之间的联系，尚需设计严谨的临床研究证实。报告国家中，美国是主要呈报国家（2 192 例，43.73%），中国呈报的的报告仅有136 例，可能与我国贝林妥欧单抗上市时间较晚，国内FAERS 数据库使用不多等原因有关。

3.2 贝林妥欧单抗不良事件信号累及的SOC 分析

在不良事件信号累及的19 个SOC 中，最常报告和最显著的信号是SOC 为全身性疾病及给药部位各种反应、免疫系统疾病、各类神经系统疾病、血液及淋巴系统疾病及各类检查等，与说明书描述有一致性，说明本研究的可靠性。其中全身性疾病及给药部位各种反应的报告数953 份，位居第1 位，明显高于其他SOC，表明其不良事件在临床中最为常见，临床用药时应给予高度关注。

3.3 贝林妥欧单抗不良事件信号分析

3.3.1 细胞因子释放综合征 贝林妥欧单抗报告数

仅次于发热的不良事件为细胞因子释放综合征。细胞因子释放综合征通常表现为发热、肌痛、低血压和缺氧，但也可能发展为毛细血管渗漏和呼吸衰竭。严重的细胞因子释放综合征并不常见，发生率不足3%，可以在给药前应用糖皮质激素预防，也可在症状出现时用糖皮质激素治疗，出现严重疾病时也可用IL-6 抑制剂托珠单抗治疗[10-11]。

3.3.2 神经毒性 本研究结果表明，神经毒性的报告数排名第3 名，被认为是中枢神经系统中CD19+B细胞和活化的T 细胞结合介导的神经毒性细胞因子释放和血脑屏障的破坏引起[12]。症状通常在输注贝林妥欧单抗后的前7 d 内出现，范围从轻度（包括头痛、疲劳和震颤）到重度（包括脑病、嗜睡、失语症和癫痫）。对于轻度神经毒性可以考虑全身性糖皮质激素预防症状进展，重度神经毒性的治疗的方法是停用贝林妥欧单抗并给予糖皮质激素。3 级以上的神经系统毒性发生率为7%[13]。研究发现，贝林妥欧单抗最常见的不良反应包括发热、血细胞减少和胃肠道疾病等[14-16]。值得注意的是，神经系统和感染在现实生活中较临床试验更频繁发生。

3.3.3 白血病谱系转换 本研究中白血病谱系转换是贝林妥欧单抗信号强度最强的不良事件信号，在药物说明书中并未提及。细胞谱系转换是一种罕见事件，但在MLL 基因重排患者中更常见，常发生于儿童时期。在1 项研究1 428 例儿童白血病患者的队列中[17]，发现9 例患者出现表型转换（约占0.6%），其中7 例观察到MLL 基因重排，从急性淋巴细胞白血病到急性非淋巴细胞性白血病的转换约为77.8%。Wölfl 等[18]报道了1 名患有急性淋巴细胞白血病的儿童，在使用贝林妥欧单抗治疗后的第11 天，外周血和骨髓中检测到显示M5 形态的单核细胞髓系母细胞，但是停药7 d 后白血病自发转换回原始的CD19+淋巴母细胞表型。因此，谱系转换的机制尚不清楚，可能是因为MLL 基因重排的白血病原始细胞在特定微环境下表现出特殊的可塑性，提示了MLL 基因重排患者在接受贝林妥欧单抗治疗时，需要严密监测逃逸变异，是否增加了白血病谱系开关的风险还需要临床试验来证实。

药物说明书提到的不良事件信号和SOC 大部分包含在本研究中，常见的不良反应也有一致性，如全身性疾病及给药部位各种反应中的发热、发热性中性粒细胞减少；免疫系统疾病中的细胞因子释放综合征；各类神经系统疾病的惊厥发作、震颤、失语等。

3.4 新发现可疑不良事件

本研究挖掘到说明书未记录的不良事件信号18 个，为新发现的可疑不良反应，如移植物抗宿主病、大脑出血等，查阅相关资料，目前尚无使用贝林妥欧单抗增加移植物抗宿主风险的报道，关于这类不良事件还需进一步临床研究。本研究还发现了感染性休克、多器官功能不全综合征等未被纳入的不良事件信号，在临床实验中就观察到感染性休克和多器官功能衰竭[15]，贝林妥欧单抗导致感染性休克和多器官功能衰竭的机制尚不清楚，可能与患者疾病本身有关，也可能与治疗相关。还需临床研究进一步证实。

综上所述，本研究通过FAERS 数据库分析了贝林妥欧单抗上市后的安全性情况，发现贝林妥欧单抗与发热、细胞因子释放综合征、神经毒性等不良事件存在较强的统计学关联，且与说明书基本一致，验证了本研究的可靠性。研究结果还发现药物可能存在治疗无反应、多器官功能不全综合征、大脑出血、感染性休克等说明书未提及不良事件风险，对说明书中不良事件进行了补充。本研究有助于提高我国临床医师对贝林妥欧单抗药物相关风险的认知，及时采取措施，保障患者安全用药。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突