脂降宁片联合依洛尤单抗治疗他汀不耐受高脂血症的临床研究

李哲，李响，崔兆国

1.大连大学附属中山医院 药物临床试验机构办公室，辽宁 大连 116001

2.大连大学附属中山医院 肿瘤科，辽宁 大连 116001

3.大连大学附属中山医院 影像科，辽宁 大连 116001

高脂血症是指血浆中脂质和脂蛋白水平异常，并由于脂肪代谢或运转异常所导致的病症，表现为高胆固醇血症、高三酰甘油血症或两者兼而有之、低高密度脂蛋白血症[1]。随着生活、饮食结构条件的改善，以及过度的吸烟与饮酒，饮食结构失衡，其发病率也呈明显逐年递增[2]。并且高脂血症的发病年龄也趋于年轻化，发病隐匿，临床早期症状不明显，难以自我察觉，严重危害患者健康，所以防治血脂异常刻不容缓，在医疗过程中，往往使用他汀类药物进行治疗，部分患者身体出现不适症状[3]。中医古籍中并没有“高脂血症”病名的记载，现今高脂血症归为“肥人”“脂浊”范畴，与中风、肥胖等疾病关系密切[4]。病位主要在肝、脾、肾三脏，病机以脏腑虚损为本，痰浊、瘀血、气滞、湿热为标，治以祛痰化浊、降脂行瘀，兼补肝脾肾之虚[5]。脂降宁片具有行气散瘀和降脂活血的功效，能抑制脂肪组织细胞膜上的腺昔酸环化，减少脂肪细胞内环磷腺酐含量，从而达到降脂的目的[6]。依洛尤单抗是前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂相结合的单克隆抗体药物，对血脂具有降脂快速而平稳的优势[7]。为此，本研究探讨采用脂降宁片与依洛尤单抗治疗他汀不耐受高脂血症。

1 资料与方法

1.1 一般临床情况

选取2021 年7 月—2023 年7 月大连大学附属中山医院收治的124 例他汀不耐受高脂血症患者为研究对象，其中男71 例，女53 例；年龄41～72岁，平均年龄（58.75±12.35）岁；病程3.5～12.6年，平均病程（7.47±2.81）年；身体质量指数（BMI）（23.46±7.28）kg/m2；合并症：高血压53 例，糖尿病24 例，冠心病47 例。本研究经过大连大学附属中山医院医学伦理委员会审查[(2020)伦审第(15)号]。

纳入标准：（1）符合《中国成人血脂异常防治指南2016 年》[8]诊断标准；（2）近期未服用其他药物进行降脂治疗；（3）患者对他汀类药物不耐受；（4）自愿参与试验，签订知情同意。

排除标准：（1）血友病及凝血功能严重不全者；（2）对本研究药物或其中成分过敏者；（3）近期使用糖皮质激素等能够影响血脂的药物患者；（4）患有免疫性疾病者；（5）属于严重继发性高脂血症者及精神性疾病者。

1.2 药物

依洛尤单抗注射液由Amgen Manufacturing,Limited（AML）生产，规格1 mL∶140 mg，产品批号202103026、202301019。脂降宁片由通化金恺威药业有限公司生产，规格0.33 g/片，产品批号202106017、202304027。

1.3 分组及治疗方法

依据用药情况分为对照组（62 例）和治疗组（62例），其中对照组男36 例，女26 例；年龄41～70岁，平均年龄（58.29±10.74）岁；病程3.5～11.9 年，平均病程（7.58±1.75）年；BMI（24.05±7.54）kg/m2；合并症：高血压27 例，糖尿病13 例，冠心病22例。治疗组男35 例，女27 例；年龄43～72 岁，平均年龄（57.81±12.42）岁；病程4.9～12.6 年，平均病程（7.61±2.92）年；BMI（23.72±7.39）kg/m2；合并症：高血压26 例，糖尿病11 例，冠心病25 例。两组患者性别、年龄、病程、BMI、合并症等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

对照组皮下注射依洛尤单抗注射液，140 mg/次，1 次/15 d；在对照组基础上，治疗组口服脂降宁片，4 片/次，3 次/d；两组患者治疗8 周观察治疗情况。

1.4 疗效评价标准[9]

显效：高血脂患者的头晕、疲劳犯困症状基本消失，血脂含量恢复正常。有效：症状轻度腹痛、腿抽筋症状缓解明显，血脂水平有所恢复。无效：上述症状几乎未见改变，患者病情加重。

1.5 观察指标

1.5.1 症状好转时间 药物干预后，分析高血脂症患者头晕、疲劳犯困、头疼、眼花等症状好转情况。

1.5.2 血脂水平 治疗前后，对患者进行机体内血脂超高程度评估，使用美国飞利浦4600 型全自动血液分析仪对总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平进行测定，遵循试剂说明操作。

1.5.3 实验室指标 抽取患者清晨空腹上肢静脉血5 mL，离心10 min，-50 ℃冰箱待检；采用酶联免疫吸附法分析检测P-选择素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、内皮素-1（ET-1）、白细胞介素-6（IL-6）水平，严格按照试剂盒说明执行。

1.6 不良反应

药物干预时期，分析比较头痛、局部疼痛、荨麻疹、皮疹的不良反应发生率。

1.7 统计学分析

采用SPSS 18.0 软件处理，计数资料用χ2检验，以百分比表示；计量资料用t检验，以表示。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组临床总有效率为95.16%，明显高于对照组（83.87%，P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组症状好转时间比较

治疗后，治疗组头晕、疲劳犯困、头疼、眼花等症状好转时间均明显早于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组症状好转时间比较（ ）Table 2 Comparison on symptom relief time between two groups ()

表2 两组症状好转时间比较（ ）Table 2 Comparison on symptom relief time between two groups ()

与对照组比较：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs control group.

2.3 两组血脂水平比较

治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C 水平比治疗前明显降低，而HDL-C 水平明显升高（P＜0.05），且治疗组TC、TG、LDL-C 和HDL-C 水平明显好于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组TC、TG、HDL-C 和LDL-C 水平比较（ ）Table 3 Comparison on TC,TG,HDL-C,and LDL-C between two groups ()

表3 两组TC、TG、HDL-C 和LDL-C 水平比较（ ）Table 3 Comparison on TC,TG,HDL-C,and LDL-C between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 两组血清学比较

治疗后，两组患者血清ET-1、IL-6、P-选择素、TNF-α 水平明显降低（P＜0.05），且治疗组患者ET-1、IL-6、P-选择素、TNF-α 水平均明显低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清学水平比较（ ）Table 4 Comparison on serological levels between two groups ()

表4 两组血清学水平比较（ ）Table 4 Comparison on serological levels between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 两组不良反应比较

治疗后，对照组头痛2 例，局部疼痛1 例，荨麻疹1 例，皮疹1 例，不良反应发生率为8.06%；治疗组头痛1 例，荨麻疹1 例，皮疹1 例，不良反应发生率为4.84%，两组不良反应比较差异无统计学意义，见表5。

表5 两组不良反应比较Table 5 Comparison on adverse reactions between two groups

3 讨论

高脂血症是一种发病原因较为复杂的内科常见慢性病，其发病率逐年增高，且该病易反复，能够引起其他系列相关疾病。因经济、社会压力等因素，人们长期精神紧张或情绪压抑，导致思虑过度，肝脏功能异常，影响全身气机不能通畅调节，所摄入的营养物质在转化的过程中发生异常紊乱[10]。过多的油脂堆积在体内，引发血脂升高，不仅给患者及家属在精神和经济上带来沉重的负担，严重影响患者的生活质量和降低生活幸福指数[11]。现代医学中调节血脂类药物种类较多，具有临床运用研究广泛与疗效确切的特点。然而调脂药物的不良反应也不可忽视，如导致转氨酶及血清肌酸激酶升高、横纹肌溶解等，寻求更合适安全有效的中药治疗方案更加重要[12]。中医学认为该病属“脂浊”范畴，《素问·通评虚实论》中记载：“气满发腻，甘肥贵人，则膏粱之族也”[13]。饮食所伤、情志失调、先天禀赋不足、劳逸失当等，导致脏腑气化功能失司，气血津液运化失常，形成本病的病理基础[14]。脂降宁片由山楂、制何首乌、丹参、葛根、瓜蒌、决明子共6 味中药及另加辅药氯贝酸铝、维生素C 组成的中成药，诸药合用具有抑制脂肪组中脂蛋白脂酶的合成和释放，促进胆固醇排泄，使病情减的作用[15]。依洛尤单抗是PCSK9 抑制剂，能够实现快速、高效、持久调脂的作用[16]。

本研究结果显示，药物干预后，与对照组比较，治疗组头晕、疲劳犯困、头痛、眼花好转时间均短于对照组；治疗组的TC、TG、LDL-C 水低于对照组，HDL-C 水平高于对照组。说明同时应用脂降宁片与依洛尤单抗治疗，可较快地改变高血脂症状，并促使低密度脂蛋白显著降低，从而使高密度脂蛋白升高，患者整体机能得到较好的恢复。

本研究结果显示，与对照组比较，治疗组治疗后的ET-1、IL-6、P-选择素、TNF-α 水平均低于对照组。说明脂降宁片与依洛尤单抗联合治疗，能够有效控制血脂，还能改善患者的血管内皮功能，从而降低血清胆固醇和三酰甘油水平，加速机体内血液的流通，促使整体症状达到快速好转。ET-1 是内皮功能障碍的重要指标，其水平升高可提示血管内皮受损程度严重。IL-6 是炎症介质因子，其水平升高可参与机体炎症聚集，促进血管平滑肌细胞增殖，加速动脉硬化的进程[17]。P-选择素与机体超重肥胖有关，其水平升高可诱导血脂高患者血液处于高凝状态，且加重心血管病情的风险。TNF-α 属促炎趋向因子，水平升高进一步激活内膜细胞，并诱导NF-κB 活性，增强高血脂患者炎症反应状态，促使病情加重[18]。

综上所述，脂降宁片与依洛尤单抗协同治疗，有效改善高血脂患者症状，机体内血脂含量得到较好调节，并降低体内炎性反应，且安全有效，值得借鉴与应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突