阿加曲班、替罗非班治疗短暂性脑缺血发作患者的疗效评估*

解鑫瑜，杜大勇，郭再玉

天津市泰达医院，天津 300457

脑卒中是发病率、致残率、致死率都非常高的疾病之一，一直备受全社会的关注。有调查研究［1］显示，我国存在约1 100 万脑卒中患者，每年新增患者可高达240 万，而每年约有110 万人死于脑卒中。脑卒中分为出血性及缺血性两大类，缺血性脑卒中约占全部脑卒中的70%［2］。而短暂性脑缺血发作（TIA）作为缺血性卒中事件的先兆，在临床中非常多见，其发病数约为1.19/1 000 人［3］。TIA是脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、未发生急性脑梗死的短暂性神经功能障碍。其疾病过程是可逆的，对卒中事件的发生具有一定的预警性，因此具有极大的治疗价值，应引起高度重视。有研究［4-5］表明，TIA 缺血性卒中风险评估量表评分（ABCD2）可精确预测早期TIA 的脑梗死风险程度，其广泛应用于临床工作中。ABCD2 评分≥4分者属于卒中风险较高的患者，且症状发作越频繁，其进展为脑卒中的风险越高。在TIA 症状出现时，应给予积极治疗，及时收入院治疗，查找病因。对于TIA 患者的治疗，除了指南中推荐的传统抗血小板治疗外，临床上也出现了很多应用阿加曲班或替罗非班治疗的患者，其治疗效果及安全性尚存在争议。本研究旨在观察双联抗血小板、阿加曲班及替罗非班三种治疗方案治疗TIA 患者的效果，以求为临床中TIA 患者的治疗选择提供一定的参考，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020 年1 月—2021 年12 月天津市泰达医院收治的196 例高风险TIA 患者的临床资料，分为A 组92例、B 组54 例、C 组50 例。三组患者一般资料具有可比性（P＞0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。纳入标准：（1）年龄为18～80 岁，（2）符合2002 年美国TIA 工作组对TIA 的诊断标准［6］，（3）入院前发作频次≥2 次，（4）ABCD2 评分≥4 分，（5）头CT 或MRI 排除急性脑出血。排除标准：（1）既往有脑出血、消化性溃疡、心房纤颤病史，（2）3 个月内有出血史或手术史，（3）血小板减少、凝血功能障碍及严重肝功能障碍。

表1 三组患者一般资料情况

1.2 方法

A 组（双抗组）患者每日给予口服阿司匹林肠溶片（拜耳制药有限公司，100 mg/d）和硫酸氢氯吡格雷片（波立维，赛诺菲制药公司，75 mg/d）。B 组（阿加曲班组）患者给予阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司）60 mg 经24 h 静脉泵入，持续48 h，随后10 mg/次经3 h 静脉泵入，2 次/d，持续5 d，每日口服阿司匹林肠溶片（拜耳制药有限公司，100 mg/d）。C 组（替罗非班组）给予替罗非班［商品名：欣维宁，规格：5 mg/100 mL，厂商：远大医药（中国）有限公司］以0.4 μg/（kg·min）持续静脉泵入30 min，以0.1 μg/（kg·min）速率静脉持续泵入48 h。替罗非班泵毕前4 h开始口服阿司匹林肠溶片（拜耳制药有限公司，100 mg/d）和硫酸氢氯吡格雷片（波立维，赛诺菲制药公司，75 mg/d）。三组患者入院后均常规给予阿托伐他汀钙片（立普妥，辉瑞生物制药，40 mg/QN）强化降脂及药物改善脑供血、营养脑细胞等治疗。

1.3 观察指标

（1）疗效评价。观察所有患者自开始用药至1个月的治疗效果。治愈：3 d内有或无TIA发作，以后再无TIA发作；有效：3～10 d内有TIA发作，以后无发作；无效：10 d后仍有TIA 发作；恶化：进展为脑梗死。治愈率=治愈数/总数，总有效率=（治愈数+有效数）/总数。（2）不良反应。治疗过程中观察患者有无任何出血反应发生，包括皮肤黏膜、牙龈、眼底、消化道出血及脑出血等并发症。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者疗效情况

A 组患者治愈率为21.78%，总有效率为54.35%。B 组患者治愈率为38.89%，总有效率为74.07%。C组患者治愈率为60.00%，总有效率为82.00%。B 组和C 组患者的治愈率及总有效率均高于A 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。C 组患者治愈率高于B 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。B 组和C 组患者总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组患者疗效情况 例

2.2 三组患者不良反应发生情况

A 组患者中均未出现皮肤黏膜、牙龈、眼底、消化道出血及脑出血等并发症。B 组患者监测凝血功能时，有42例出现凝血功能异常，PT、APTT 延长1～3 倍。其中，有1例出现牙龈渗血，但未发现颅内出血及其他部位出血。C组患者中有2例患者出现皮肤紫癜，有1例出现牙龈渗血，但均未发现颅内出血及其他部位出血。

3 讨论

有关于ABCD2 评分的研究［3，7-9］显示，高危、中危和低危组患者在TIA 后2 d 内卒中风险分别为8.1%、4.1%和1.0%。TIA 患者卒中发生率在不同的研究结果中有较明显的差异，7 d卒中风险约为0.9%～21.0%，30 d卒中风险约4.0%～30.0%，90 d 卒中风险为3.3%～39.0%。数量庞大的TIA患者中，仅有约5.0%的患者接受了治疗，大部分患者未接受正规治疗，成为了潜在可能罹患脑梗死的人群，间接加重了卒中人群的负担。住院的TIA 患者大多是发生卒中风险较高的患者，更需要采取有效措施，积极预防卒中事件的发生。当TIA 出现时，由于很难预判此次事件的结局，所以迫切希望能够采取有效措施，及时缓解其发作，阻止其进展为脑梗死。

TIA 症状发作多与脑血管动脉粥样硬化或狭窄、心脏疾病、血液成分改变及血流动力学变化等原因有关。上述任何一种原因的存在都有可能导致TIA症状的出现。

目前，针对TIA 的患者，首选抗血小板聚集及他汀降脂稳定斑块治疗。临床中常用的抗血小板药物是阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷，替格瑞洛、西洛他唑也常作为备选抗血小板药物。但上述药物都是口服制剂，在起效速度和药物浓度达峰时间上均不及静脉用药。随着医学及药物研究的发展，能够直接静脉用药的阿加曲班和替罗非班越来越多地被应用于TIA 患者的治疗中。替罗非班在很早以前被广泛应用于急性冠脉综合征及冠脉介入治疗中，近年来才在缺血性脑血管病及脑血管内介入治疗方面有所应用。但指南及替罗非班的说明书尚未给出脑血管疾病治疗的明确指导意见，其在脑血管病方面的疗效及安全性仍存在争议。有研究［10-11］表明，替罗非班在小动脉型梗死及大血管内治疗等方面均有显著疗效，但也有研究［12］表明，替罗非班在急性缺血性脑卒中机械取栓中无显著作用，甚至会增加接受取栓患者严重颅内出血的风险［13］。替罗非班的作用机制是竞争性抑制纤维蛋白原和血小板膜GP Ⅱb/Ⅲa 受体的结合阻止各种活化激活剂诱导的血小板聚集，最终抑制血栓形成。替罗非班不同于常规口服制剂，其直接血管内给药，起效速度快，给药5 min 时的血小板抑制率可以高达96%，其半衰期约为1.4～1.8 h，停药4 h 后血小板功能可基本全部恢复。有研究［14-15］表明，替罗非班具有非常强的抗血小板黏附与聚集的作用，而且能够抑制微栓子的生成。此外，它还具有降低炎症反应的作用，从而降低脑卒中患者神经系统功能损害程度，有效改善患者的预后［16-17］。这些研究结果或许能够为替罗非班可以有效治疗缺血性脑血管病提供一些有力的证据。阿加曲班作为一种新型抗凝药，半衰期短，约为40～50 min，可直接经静脉连续输注7 d。阿加曲班通过直接与凝血酶活性位点进行可逆性结合从而发挥抗凝作用，此外，它还具有抗炎及改善内皮功能的作用［18］，从多方面发挥抗栓作用。临床研究也表明，阿加曲班治疗TIA、急性缺血性脑卒中是积极有效的［19］。本研究结果表明，阿加曲班、替罗非班对于TIA 患者的疗效明显优于传统双联抗血小板治疗，阿加曲班与替罗非班治疗TIA 患者的总有效率相当，但替罗非班或许能够更加快速地阻止TIA 的复发及恶化。所有纳入本研究的患者均未出现恶性出血等不良事件，提示阿加曲班、替罗非班对于TIA 患者的治疗是较为安全的，但还需要大样本量进一步研究证实。

综上所述，阿加曲班、替罗非班对于TIA 患者的疗效较好，且阿加曲班与替罗非班治疗TIA 患者的总有效率相当，替罗非班能够更加快速地阻止TIA的复发及恶化。