聚乙二醇干扰素α-2b联合替诺福韦对乙型肝炎患者肝功能及安全性的影响

王芳芳

南阳医学高等专科学校第一附属医院感染性疾病科，河南 南阳 473000

乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA 病毒，属于嗜肝DNA 病毒科，主要流行于亚洲地区，发病率在国内也逐年上升，临床主要表现有乏力、肝区疼痛等症状，严重时甚至伴有慢性肝病面容、肝功能持续异常等，若不及时进行治疗，最后可能转化为肝硬化、肝癌等，给患者造成巨大痛苦，严重威胁人们生命安全［1-2］。目前临床主要通过消除HBV 或抑制病毒复制的方法进行治疗，其中核苷（酸）类似物和干扰素应用最为广泛，为主要使用的两大抗病毒药物［3］。替诺福韦是一种常用核苷酸（类）抗病毒药物，可以通过抑制病毒DNA链延长，将其复制路径阻断，从而对HBV 进行抑制，控制病情向肝硬化、肝癌发展［4］。干扰素α 可直接抑制病毒复制，增强机体抗病毒能力，具有乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）血清学转换率高、疗效确切等优点，有效改善患者临床症状，为乙肝主要治疗药物之一［5］。干扰素α-2b 具有广谱抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖等作用，可以提高患者免疫功能［6］。本研究比较替诺福韦联合干扰素α-2b 对乙型肝炎患者肝功能及安全性的影响。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年10 月—2020 年8 月南阳医学高等专科学校第一附属医院收治的96 例乙型肝炎患者作为研究对象，采用乱数表法分为A 组和B 组，每组各48 例。A 组男26例，女22 例；年龄23～66 岁，平均年龄（46.18±11.05）岁；B 组男24 例，女24 例；年龄22～64 岁，平均年龄（45.28±10.64）岁。两组患者基线资料具有可比性（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批。

1.2 入选标准

纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》［7］相关诊断标准，研究开始前3 个月未服用抗病毒药物，患者及家属均已知情同意。

排除标准：重度认知障碍或依从性不良，伴有其他肝炎病毒感染，对本研究中药物过敏，合并脑、心、肾等严重功能异常。

1.3 方法

A 组采用替诺福韦酯片（成都倍特药业有限公司，国药准字H20163436，规格：300 mg/片）治疗，1片/d。B组在A 组用药基础上给予聚乙二醇干扰素α-2b（厦门特宝，国药准字S20160001，规格：180 μg）180 μg 皮下注射，每周1次。两组患者治疗时间均为24周。

1.4 观察指标

（1）肝功能指标：分别于治疗前后取患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心15 min，取上清液待检，采用全自动血液分析仪（武汉科尔达医疗科技有限公司，型号BC-5100CRP）检测血清中总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平［8］。（2）Th1/Th2 细胞因子水平：治疗前后分别采用酶联免疫吸附测定干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）、白介素-4（IL-4）和白介素-2（IL-2）水平［9］。（3）抗病毒情况：采用酶联免疫吸附测定法检测患者治疗前以及治疗后的乙型肝炎e 抗原（HBeAg） 和ALT 水平，计算HBV-DNA 转阴率、HBeAg转阴率、转换率和ALT复常率。计算方式：HBeAg转阴率=HBeAg消失例数/总例数×100%，HBeAg 转换率=HBeAg 消失并产生乙型肝炎e 抗体（HBe-Ab）例数/总例数×100%，HBV-DNA 转阴率=HBV-DNA 转阴例数/总例数×100%，100 IU/mL 为HBV-DNA 检测下限值，ALT 复常率=ALT 复常例数/总例数×100%［10］。（4）临床 疗 效：治 疗24 周 后 评 价 疗 效［11］。HBV-DNA 转 阴、HBeAg 血清学转换，肝功能指标（ALT）水平恢复正常，症状及体征完全消失为显效；症状及体征明显改善为有效；各项指标未改变或加重、症状或体征未改变或加重为无效。治疗有效率=显效率+有效率。（5）不良反应：对两组患者治疗期间出现的不良反应进行记录，当症状较为严重时立即停药。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标情况

治疗后，两组患者TBIL、AST 与ALT 水平均下降且B组下降幅度大于A 组，两组患者ALB 水平均升高且B 组升高幅度大于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标情况（±s）

表1 两组患者治疗前后肝功能指标情况（±s）

a表示与同组治疗前相比，P＜0.05。

组别TBIL（μmol/L）治疗前治疗后ALB（g/L）治疗前治疗后AST（U/L）治疗前治疗后ALT（U/L）治疗前治疗后A组（n=48）B组（n=48）t值P值29.46±2.58 16.47±1.35a 30.17±2.81 12.35±1.23a 1.289 15.629 0.200＜0.001 24.91±2.64 35.48±3.28a 25.16±2.48 43.81±3.65a 0.478 11.761 0.634＜0.001 192.64±18.46 77.94±6.84a 191.86±18.37 46.18±4.29a 0.208 27.253 0.836＜0.001 0.871＜0.001 146.81±14.61 76.94±6.28a 147.29±14.37 45.89±3.17a 0.162 30.580

2.2 两组患者治疗前后Th1/Th2细胞因子水平情况

治疗后，两组患者IFN-γ 和IL-2 水平均升高且B 组升高幅度大于A 组，IL-10 和IL-4 水平均降低且B 组降低幅度大于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后Th1/Th2细胞因子水平情况（±s） ng/L

表2 两组患者治疗前后Th1/Th2细胞因子水平情况（±s） ng/L

a表示与同组治疗前相比，P＜0.05。

组别IFN-γ治疗前治疗后IL-10治疗前治疗后IL-4治疗前治疗后IL-2治疗前治疗后A组（n=48）B组（n=48）t值P值30.25±1.35 37.61±1.54a 30.46±1.28 45.59±2.17a 0.782 20.777 0.436＜0.001 16.67±1.26 10.59±0.59a 16.24±1.14 7.47±0.65a 1.753 24.624 0.083＜0.001 50.49±3.59 39.76±5.48a 51.64±3.41 28.49±5.16a 1.609 10.373 0.111＜0.001 0.803＜0.001 30.58±10.46 46.48±6.49a 29.92±11.08 57.64±7.81a 0.250 7.614

2.3 两组患者抗病毒指标情况

B 组HBV-DNA 转阴率、ALT 复常率、HBeAg 转阴率、HBeAg 转换率均高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者抗病毒指标情况 例（%）

2.4 两组患者临床疗效情况

B组治疗总有效率高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者临床疗效情况 例（%）

2.5 两组患者不良反应发生情况

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况 例（%）

3 讨论

HBV 感染现已成为我国最严重的公共卫生问题之一，越来越多的患者接受核苷（酸）类药物治疗，但乙肝患者服药周期较长，随着抗病毒药物长期使用，耐药性、药物不良反应等问题日益突出，因此，探索新型治疗药物已成为研究热点。HBV-DNA 主要以共价闭合环状DNA 形式存在于宿主细胞核内，是HBV原始复制模板，由于其长期存在于细胞核内，多数药物难以将其彻底清除，而替诺福韦可以通过抑制HBV-DNA 逆转录酶发挥作用，对HBV 抑制率较高。但口服抗病毒类药物均需通过肝脏代谢，随着用药时间延长，乳酸酸中毒、血磷降低、急性肾衰竭等不良事件时有发生，需在用药过程中密切关注患者肾功能，及时做出调整［12］。聚乙二醇干扰素α-2b 也是一类广谱抗病毒药物，主要通过抑制病毒复制和细胞增殖发挥作用，还可以通过增强淋巴细胞对靶细胞毒性对机体免疫进行调控［13］。本研究探讨聚乙二醇干扰素α-2b 和替诺福韦联用对乙型肝炎患者肝功能和安全性的影响。

ALT 和AST 存在于肝细胞中，肝功能正常时水平较低，只有微量被释放进入血液，当肝脏功能受损，ALT 和AST被大量释放入血液，水平显著升高［14］。当肝细胞出现功能障碍时，对游离胆红素的结合和摄取出现障碍，血清TBIL水平将会升高。ALB主要作用是稳定血浆渗透压，为物质和信息交流提供保障，使组织液间和细胞内外液间实现正常交流，每天可由肝脏定量合成。但当肝细胞功能受损，导致ALB 水平降低，机体营养和免疫防御功能将失去稳定［15］。本研究结果显示，治疗后，两组患者TBIL、AST与ALT 水平均下降，且B 组水平下降较为明显，两组患者ALB 水平较治疗前均升高且B 组高于A 组，表明聚乙二醇干扰素α-2b 联合替诺福韦可有效抑制HBV 复制，改善肝功能的作用。IFN-γ 和IL-2 由Th1 细胞分泌，可以促进巨噬细胞、自然杀伤细胞的分化和增殖，参与抗病毒和抗炎；IL-10 和IL-4 由Th2 细胞分泌，主要功能是刺激B 细胞增殖，参与体液免疫。正常情况下，机体内Th1/Th2 处于平衡状态，乙肝患者体内存在Th1/Th2 失衡，随着患者病情好转，Th1/Th2 恢复平衡，保持机体正常功能状态［16］。本研究中，治疗后的两组患者IFN-γ 和IL-2 水平均升高且B组高于A 组，IL-10 和IL-4 水平均降低且B 组低于A 组，表明聚乙二醇干扰素α-2b 和替诺福韦联用可通过调节Th1/Th2 平衡，改善免疫功能。分析可能是与聚乙二醇干扰素α-2b 清除宿主病毒免疫功能有关。血清转换是提示其停药敏感指标，若患者在发病初期就出现HBeAg 血清转换，将有利于提高治疗效率。本研究中，通过与A 组相比，B 组HBV-DNA 转阴率、ALT 复常率、HBeAg 转阴率、HBeAg 转换率、治疗总有效率均更高，且两组不良反应发生率无明显差异，结果表明，联合用药不仅能有效提高临床疗效，还具有良好的安全性。患者服用替诺福韦酯能较快被肠道吸收，生成替诺福韦双磷酸盐，从而进一步发挥抗病毒作用。聚乙二醇干扰素α-2b 可通过结合细胞膜特异性受体，直接抑制病毒复制，同时还可改善肝功能，且耐药屏障较佳，两者联和用药可进一步发挥疗效。

综上所述，聚乙二醇干扰素α-2b 和替诺福韦联合用药可显著改善患者肝功能，调节免疫系统功能，疗效更高且安全可靠，值得临床推广使用。但本研究仍存在不足之处，本研究样本量较少，且为单中心样本，可能会导致实验结果出现一定偏差，未来需扩大样本量及纳入范围以进一步验证结论准确性。